新しいサイトカインIGIFの産生におよぼす菌体成分の影響

我々の研究グループは自ら発見したIL-18の産生制御機構、生物活性などを明らかにするとともに、疾患への関与の解明を試みている。当初IL-18の産生制御のしくみを明らかにするつもりであったが、このサイトカインの生理学的な役割を知ることが先決と考え、これまでにIL-18の基本的な生物活性として、1、IFN-γ産生の誘導、2、NK活性の増強、3、Fasリガンドの発現、4、リンパ球の増殖刺激などの作用があることを明らかにしてきた。(Okamura et. al. Advance in Immunology)。また 我々はIFN-γの誘導において、IL-12とIL-18が相乗的に作用することを観察するとともに、その相乗作用の機序の解析を行い、IL-12にIL-18レセプターの発現を強く誘導することなどを明らかにした(Okamura et. al Current Opinion in Immunol. )。さらにIL-18の生理学的な役割を知るためにin vivoにおいてもIL-12とIL-18の相乗効果が観察されるかどうか調べたところ、IL-12とIL-18はin vivoにおいても顕著な相乗効果を示すことが明らかにされ、両者が炎症性疾患において組織障害に深く関わっている可能性が示された(投稿準備中)。これまでの実験結果からIL-18はIL-12と協同的に働いて、細菌、ウイルス、原虫などの感染に対しては防御的に働く一方、これらのサイトカインの無制限な産生は過剰のIFNγ,NO,O_<2->-などの産生をもたらし、組織障害を起こす可能性が示された。Propionibacterium acnesを前投与したマウスにLPSを投与すると劇症肝炎様の病変が観察される。この動物モデルを用いてIL-18の役割の解明も試みた。P. acnes投与マウスにLPSを投与するとP. acnesでプライムされたクッパー細胞からIL-12とIL-18が分泌され、T細胞やNK細胞などの肝臓内リンパ球に作用してIFNγの産生を促進する。そしてこのIFNγは、クッパー細胞を再刺激して、TNFαなどの産生を誘導する。これらIFNγとTNFαは、エフェクターサイトカインとして肝細胞を殺傷する一方、IL-18は肝NK細胞などのFasリガンドを誘導するのでFas介在性の肝細胞傷害を誘導することも考えられた(Tsutsui et. al J. Immunol. )。またIL-18やIL-18Rの遺伝子欠損マウスも作成した。IL-18は活性化マクロファージのみならず、ケラチノサイト、オステオブラスト、脳下垂体、副腎皮質細胞など多くの組織、細胞で発現されており、様々なストレスで発現が変動する。IL-18の生理学的、病理学的な役割を明らかにするのにこれらの遺伝子改変マウスは極めて役立っており、この新しいサイトカインの皮膚、骨髄、神経内分泌系での働きについて多くの知見が得られるものと期待される(Takeda et. Al. Immunity)

我々の研究グループは自ら発見したIL-18の産生制御機構、生物活性などを明らかにするとともに、疾患への関与の解明を試みている。当初IL-18の産生制御のしくみを明らかにするつもりであったが、このサイトカインの生理学的な役割を知ることが先決と考え、これまでにIL-18の基本的な生物活性として、1、IFN-γ産生の誘導、2、NK活性の増強、3、Fasリガンドの発現、4、リンパ球の増殖刺激などの作用があることを明らかにしてきた。(Okamura et. al. Advance in Immunology)。また 我々はIFN-γの誘導において、IL-12とIL-18が相乗的に作用することを観察するとともに、その相乗作用の機序の解析を行い、IL-12にIL-18レセプターの発現を強く誘導することなどを明らかにした(Okamura et. al Current Opinion in Immunol. )。さらにIL-18の生理学的な役割を知るためにin vivoにおいてもIL-12とIL-18の相乗効果が観察されるかどうか調べたところ、IL-12とIL-18はin vivoにおいても顕著な相乗効果を示すことが明らかにされ、両者が炎症性疾患において組織障害に深く関わっている可能性が示された(投稿準備中)。これまでの実験結果からIL-18はIL-12と協同的に働いて、細菌、ウイルス、原虫などの感染に対しては防御的に働く一方、これらのサイトカインの無制限な産生は過剰のIFNγ,NO,O_<2->-などの産生をもたらし、組織障害を起こす可能性が示された。Propionibacterium acnesを前投与したマウスにLPSを投与すると劇症肝炎様の病変が観察される。この動物モデルを用いてIL-18の役割の解明も試みた。P. acnes投与マウスにLPSを投与するとP. acnesでプライムされたクッパー細胞からIL-12とIL-18が分泌され、T細胞やNK細胞などの肝臓内リンパ球に作用してIFNγの産生を促進する。そしてこのIFNγは、クッパー細胞を再刺激して、TNFαなどの産生を誘導する。これらIFNγとTNFαは、エフェクターサイトカインとして肝細胞を殺傷する一方、IL-18は肝NK細胞などのFasリガンドを誘導するのでFas介在性の肝細胞傷害を誘導することも考えられた(Tsutsui et. al J. Immunol. )。またIL-18やIL-18Rの遺伝子欠損マウスも作成した。IL-18は活性化マクロファージのみならず、ケラチノサイト、オステオブラスト、脳下垂体、副腎皮質細胞など多くの組織、細胞で発現されており、様々なストレスで発現が変動する。IL-18の生理学的、病理学的な役割を明らかにするのにこれらの遺伝子改変マウスは極めて役立っており、この新しいサイトカインの皮膚、骨髄、神経内分泌系での働きについて多くの知見が得られるものと期待される(Takeda et. Al. Immunity)