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IFN-γ誘導因子(IGIF)ノックアウトマウスの抗腫瘍免疫能の研究

IFN-γ诱导因子（IGIF）敲除小鼠抗肿瘤免疫能力的研究

基本信息

批准号：
09255260
负责人：
中西憲司
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Hyogo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09255260/
关键词：
IL-18 抗腫瘍効果 IL-12 IL-18ノックアウトマウス NK活性 IL-18R Fasリガンド

项目摘要

IL-18は発見当初、強いIFNγ誘導活性を持つため、IFNγ誘導因子(IGIF)と呼ばれた。その後、この因子が多彩な生物活性を持つことが明らかになり、インターロイキン18と呼ばれるに至った。我々は、IL-18の抗腫瘍効果を検討する目的で、IL-18のNK活性を中心とした抗腫瘍効果を解析した。また、IL-18,IL-12,IL-12/IL-18ノックアウト(KO)マウスにおけるNK活性とIL-12and/orIL-18を外来性に投与したときのNK細胞の誘導を解析した。正常マウスの脾細胞をIL-12and/orIL-18で刺激すると、活性化NK細胞が誘導されるが、両者に相乗的な誘導効果は認められなかった。興味あることには、IL-18を脾臓のNK細胞に作用させても、パ-フォリン・グランザイムの発現に対する増強作用は認められなかった。このようなIL-18やIL-12の作用は、抗IFNγ抗体を共存させても阻止されない。更に、IL-18やIL-12はIFNγ遺伝子欠損マウスの脾細胞に作用して、活性化NK細胞を誘導することができることから、IL-18はIFNγの作用を介さないで、その直接作用で活性化NK細胞を誘導することが明らかとなった。このことから、NK細胞は恒常的にIL-18Rを発現することが示唆された。また、脾細胞をIL-12and/orIL-18で刺激すると、この刺激はNK細胞に相乗的に作用して、IFNγの産生を誘導することが明らかとなった。更にIL-12とIL-18は、成熟したT細胞やB細胞を欠損したSCIDマウス脾細胞(主にNK細胞から構成されている)に作用して、IFNγの産生を相乗的に誘導することから、NK細胞が恒常的にIL-18Rを発現することが一層強く示唆された。次に、IL-12/IL-18KO,IL-12KO,IL-18KOにおけるNK活性を測定した。その結果、この順序でNK活性の低下が認められた。外来性にIL-12and/orIL-18を投与したところ、いずれのKOマウスの脾細胞もこれらの刺激に反応して、NK活性を示した(Imminity,1998)。また、IL-18は肝臓から樹立されたNK細胞に作用して、濃度依存的にFasリガンドの発現を増強させる。そして、このIL-18で刺激されたNK細胞は、FasトランスフェクタントであるA-1細胞を殺傷する。以上の結果から、NK細胞は構成的にIL-18Rを発現しており直接IL-18に反応してNK活性を発揮することが示された。

IL-18 is expressed primarily, strongly, in IFNγ-inducible activity, and IFNγ-inducible factor (IGIF). After that, the factor of colorful biological activity is maintained. To investigate the anti-tumor effect of IL-18, we analyzed the anti-tumor effect of IL-18 NK activity center. IL-18,IL-12, IL-12/IL-18, IL-12/IL-18/IL-18, IL-12/IL-18/IL-18/IL-12/IL-12/IL-18/IL-12/IL-12/IL-18/IL-12/ Normal NK cells are stimulated by IL-12and/or IL-18, and activated NK cells are induced by IL-12 and/or IL-18. IL-18 plays an important role in the development of NK cells. The effects of IL-18 and IL-12 on IFN-γ were inhibited by the presence of anti-IFN γ antibodies. In addition, IL-18 and IL-12 act on spleen cells that are damaged by IFNγ gene, induce activated NK cells, IL-18 mediates the action of IFNγ, and directly induces activated NK cells. NK cells are constantly expressing IL-18R. IL-12and/or IL-18 stimulation of spleen cells, the effect of which on NK cells, and the induction of IFNγ production Furthermore, IL-12 and IL-18 play an important role in the induction of IFNγ production in mature T cells and B cells, and in SCID and spleen cells (mainly NK cells), and in the induction of IL-18R production in NK cells. IL-12/IL-18KO,IL-12KO,IL-18KO, and NK activity were measured. As a result, NK activity decreased in the following order. Exogenous IL-12and/or IL-18 are expressed in response to stimulation and NK activity in spleen cells (Imminity,1998). In addition, IL-18 increased the expression of Fas in a concentration-dependent manner. IL-18 stimulates NK cells to kill A-1 cells. The above results indicate that NK cells are composed of IL-18R and direct IL-18 activity.