ALS病態に対するFGFR1を標的とした新規治療戦略確立のための基盤研究

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本研究では、筋萎縮性側索硬化症（ALS）病態における線維芽細胞成長因子受容体1（FGFR1）の細胞種（運動神経、ミクログリア、アストロサイト）ごとの機能を明確にし、神経保護効果のみを誘導する方法を確立する。最終的には、その成果を利用したFGFR1によるALSの新たな治療戦略の基盤を提供することを目的とする。まず、ALSにおけるFGFR1の発現を調べるために、マウス運動神経様細胞NSC34にALSの原因遺伝子として知られるSOD1、TDP43の変異体およびC9orf72由来ALS患者で凝集するジペプチドリピートタンパク質(DPR)を導入し、qRT-PCRを行った。結果、変異SOD1、DPRを導入した細胞では、FGFR1の発現量に変化はなく、変異TDP43導入細胞では、FGFR1のmRNA発現量の減少が確認できた。次に、FGFRのリガンドであるFGF2による神経保護効果に関して検討した。FGF2の処置は、変異SOD1及びDPR導入NSC34細胞における細胞生存率の低下を回復させることを確認した。また、FGF2処置によるNSC34の突起伸長の検討を行い、FGF2処置による突起の伸長を確認した。さらに、ミクログリアにおけるFGFR1の役割を調べるために、マウスミクログリア細胞株BV2を用いた。FGFR1の活性化は、グルタミン酸受容体であるGlastの発現を増加させることが知られている。また、FGFR1の活性化が、ミクログリアによる炎症の誘発を抑制することも知られている。qRT-PCRにより、FGF2処置をしたBV2細胞のGlastおよび炎症性サイトカインのmRNA発現量を調べたところ、GlastのmRNA量の増加とIL-1βやiNOSなどの減少が確認できた。今後、FGFR1選択的なリガンドを用いた検討および共培養系を用いて、FGFR1活性化による複合的な影響について明らかにする。