新たな感染制御法の確立を目指した野兎病菌感染機構の解明

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野兎病菌 Francisella tularensis (F. tularensis) はヒトに対し高い致死性・感染性を示す高病原性細菌である。本研究課題では野兎病菌が持つ「細菌因子」及び宿主となるヒトが持つ「宿主因子」の双方を明らかとし、最終的に感染機構である「宿主-細菌相互作用」の解明を目指している。本年度は野兎病菌の病原性を規定する細菌因子として、野兎病菌が有する遺伝子pyrCを同定した。遺伝子編集により作製した野兎病菌pyrCの破壊株は、感染時にヒトマクロファージ様細胞株が産生するTNF-α, IL-1β, IFN-γなどのサイトカイン産生が野生型株と比較して上昇していたことから、細胞レベルでの自然免疫回避能が低下していると考えられた。PyrCはピリミジン塩基の合成経路に関わる酵素であることから、ピリミジン塩基の合成が自然免疫回避において重要な役割を果たすことが示唆される。また、CRISPR/Cas9ノックアウトスクリーニングによる野兎病菌の感染に関わる宿主因子の探索においては、ヒトが持つ2つの遺伝子が候補として選出された。これらの因子をノックダウンした宿主細胞は、コントロール細胞と比較して野兎病菌感染による細胞死がより強く誘導された。ノックダウンすることで感染感受性が上昇することから、野生型の細胞においてはこれらの因子は野兎病菌の感染を抑制する働きを担うと推察され、細胞レベルで野兎病菌の感染抵抗性に関わる宿主因子であると考えられる。