Synthesis of Anticancer Alkaloids on Cancer Cells with Glycosylated Artificial Metalloenzymes

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ピロリジジンアルカロイド類（PAs）は肝臓の代謝酵素によってdehydro-PAsに酸化され、これがアルキル化作用を示すことで肝毒性を引き起こす。我々はこのdehydro-PAsを、肝臓を経由することなく、がん細胞上で合成しようと考え、「現地合成」を応用することにした。がん細胞近傍に配置される機能を示す糖鎖付加人工金属酵素（GArMs）を利用し、天然物PAsとは構造の異なるプロドラッグからdehydro-PAを「現地合成」できれば、副作用のない新たながん治療法となり得る。市販のアミノ酸から17工程で合成したプロドラッグ候補化合物は、試験管中において金触媒による環化反応が進行し、dehydro-PAを与えることを見出した。さらに、同様の変換が細胞上においても可能であることを見出した。そこでがん細胞を用いてプロドラッグの細胞活性評価を行ったところ、プロドラッグは金触媒存在下において特異的な増殖阻害活性を示した。次にGArMsを用い、プロドラッグの細胞活性評価を行ったところ、細胞選択的な増殖阻害活性を発現した。すなわち、糖鎖と相互作用を示したがん細胞近傍に金属酵素が配置され、それによってプロドラッグからdehydro-PAsに「現地合成」されることで、標的としたがん細胞に対する選択的な毒性を発現させることに成功した。本成果は、生体内に応用することができれば、新たながん治療の手法となり得、また過去に毒性が問題となり抗がん剤開発が中止された分子であっても、「現地合成」を活用することで新たながん治療へと用いることができる可能性を示唆している。本成果は、論文にまとめ発表した。