Development of Gastric Cancer Therapy Targeting Pyruvate Metabolism

针对丙酮酸代谢的胃癌治疗的进展

• 批准号: 22KJ1826
• 负责人: 愛須 佑樹
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1826/
• 关键词: 胃癌; ピルビン酸; 解糖系; 酸化的リン酸化; 超偏極MRI

本研究の目的は、低分子化合物(NCI-006:LDH阻害剤、IACS-010759:ミトコンドリア複合体1阻害剤)を用いた胃癌に対するピルビン酸代謝阻害治療法の開発である。同時にピルビン酸代謝の相互シフトに着目し、生体内でのピルビン酸代謝の評価手段として超偏極MRIの有効性を検証し、診断から治療までの一連の治療モデルを提唱する。昨年の申請書に記載したとおり、本研究における課題は以下の3点である。[1] 胃癌においてNCI-006、IACS は代謝阻害作用・腫瘍増殖抑制効果を有するのか[2] マウス胃癌モデルでも同様に代謝阻害作用・腫瘍増殖抑制効果を有するのか[3] 超偏極 13C-MRI がピルビン酸代謝の in vivo での評価法となりうるか[1]について、胃癌細胞株および患者由来胃癌スフェロイドを用いて、extracellular flux analyzerを用いてピルビン酸代謝を評価した。それぞれの株、スフェロイドにおいて代謝特性が異なっており、各阻害剤によるオンターゲット効果が確認され、加えて複数株において反対側への代謝シフトが惹起されることを見出した。また増殖アッセイでは全ての株、スフェロイドにおいて2剤併用により相乗的に細胞増殖が抑制された。 [2]について、MKN45マウスモデルを用いて増殖実験を行った。2剤投与によって腫瘍増殖が有意に抑制された。阻害剤の投与中に体重増加の停止は見られたが投与停止に伴って速やかに体重は増加し、実験を通して致死的な有害事象は認めなかった。副作用を許容しつつ有効性も維持されることが確認された。 [3]について、1-13C標識ピルビン酸を投与して13C-MRIを撮像する。NCI-006、IACSの投与前後で 13C-乳酸 /13C-ピルビン酸のシグナル比を算出することでピルビン酸代謝の変化を評価する予定である。

The purpose of this study is, low molecular compounds (NCI-006: LDH inhibitor, IACS-010759: Tocolytic complex 1 inhibitory agent) is used in the treatment of gastric cancer using acid metabolism inhibitory method. At the same time, the interaction between the acid metabolism and the evaluation method of the acid metabolism in the body are as follows: The effectiveness of hyper-polarized MRI is the same as the diagnosis, the diagnosis is the same and the treatment is the same. There are three points listed below in last year's application form and the subject of this research. [1] Gastric Cancer NCI-006, IACS Metabolism-inhibiting effect and tumor growth-inhibiting effect [2] Gastric cancer モデルでも Same 様にmetabolism inhibitory effect and tumor growth inhibitory effect を有するのか[3] Ultra-polarized 13C-MRI がピルビンacid metabolism の in vivoでの综合価法となりうるか[1]について, gastric cancer cell line およびPatient origin of gastric cancer スフェロイドを用いて, extracellular flux The analyzer uses いてピルビン acid metabolism to evaluate 価した.それぞれの strain, スフェロイドにおいてmetabolic characteristics, がisoなっており, various inhibitors, によるオンターゲッThe effect is confirmed, and the multiple strains of the compound are added to the reaction side of the metabolism, and the metabolism is caused by the addition of the compound. The またproliferation アッセイでは whole ての strain, スフェロイドにおいて2剤 and the により multiplied にcell proliferation がされた. [2] について, MKN45 マウスモデルを Use いて実験を行った. 2. Injection can effectively inhibit the growth and proliferation of tumors. Inhibition of the investment and the stop of the weight gain There is a risk of weight gain, and there is a risk of harmful events leading to death. Side effects are tolerated and the effectiveness is maintained and confirmed. [3] について, 1-13C logo ピルビン acid を investment and して13C-MRI を imaging する. 13C-lactic acid before and after administration of NCI-006 and IACS /13C-Petrol acid metabolism ratio has been calculated and the acid metabolism rate has been determined.