Development of Gastric Cancer Therapy Targeting Pyruvate Metabolism

针对丙酮酸代谢的胃癌治疗的进展

• 批准号: 22KJ1826
• 负责人: 愛須 佑樹
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1826/
• 关键词: 胃癌; ピルビン酸; 解糖系; 酸化的リン酸化; 超偏極MRI

本研究の目的は、低分子化合物(NCI-006:LDH阻害剤、IACS-010759:ミトコンドリア複合体1阻害剤)を用いた胃癌に対するピルビン酸代謝阻害治療法の開発である。同時にピルビン酸代謝の相互シフトに着目し、生体内でのピルビン酸代謝の評価手段として超偏極MRIの有効性を検証し、診断から治療までの一連の治療モデルを提唱する。昨年の申請書に記載したとおり、本研究における課題は以下の3点である。[1] 胃癌においてNCI-006、IACS は代謝阻害作用・腫瘍増殖抑制効果を有するのか[2] マウス胃癌モデルでも同様に代謝阻害作用・腫瘍増殖抑制効果を有するのか[3] 超偏極 13C-MRI がピルビン酸代謝の in vivo での評価法となりうるか[1]について、胃癌細胞株および患者由来胃癌スフェロイドを用いて、extracellular flux analyzerを用いてピルビン酸代謝を評価した。それぞれの株、スフェロイドにおいて代謝特性が異なっており、各阻害剤によるオンターゲット効果が確認され、加えて複数株において反対側への代謝シフトが惹起されることを見出した。また増殖アッセイでは全ての株、スフェロイドにおいて2剤併用により相乗的に細胞増殖が抑制された。 [2]について、MKN45マウスモデルを用いて増殖実験を行った。2剤投与によって腫瘍増殖が有意に抑制された。阻害剤の投与中に体重増加の停止は見られたが投与停止に伴って速やかに体重は増加し、実験を通して致死的な有害事象は認めなかった。副作用を許容しつつ有効性も維持されることが確認された。 [3]について、1-13C標識ピルビン酸を投与して13C-MRIを撮像する。NCI-006、IACSの投与前後で 13C-乳酸 /13C-ピルビン酸のシグナル比を算出することでピルビン酸代謝の変化を評価する予定である。

这项研究的目的是开发一种使用小分子化合物（NCI-006：LDH抑制剂，IACS-010759：线粒体复合物1抑制剂）抑制胃癌中丙酮酸代谢的治疗方法。同时，我们专注于丙酮酸代谢的相互转移，并验证超极化MRI作为评估体内丙酮酸代谢的一种手段，并提出了一系列从诊断到治疗的治疗模型。 As stated in last year's application, the following three challenges were the following: [1] Do NCI-006 and IACS have metabolism inhibitory effects and tumor growth inhibitory effects in gastric cancer [2] Do murine gastric cancer models have similar metabolism inhibitory effects and tumor growth inhibitory effects [3] Whether hyperpolarized 13C-MRI could be an in vivo evaluation method for pyruvate metabolism [1],使用胃癌细胞系和患者来源的胃癌球体评估丙酮酸代谢。发现每个菌株和球体的代谢特性都不同，并且确认了每个抑制剂的靶向作用，此外，在多种菌株中诱导了代谢转移到另一侧。另外，在增殖测定中，通过使用两种药物在所有菌株和球体中协同抑制细胞增殖。 [2]使用MKN45小鼠模型进行增殖实验。施用两种药物可以显着抑制肿瘤的生长。在抑制剂给药期间，体重增加停止了，但是随着给药的暂停，体重增加迅速增加，并且在整个实验过程中未观察到致命的不良事件。已经证实，副作用是耐受性并保持有效性的。 对于[3]，通过施用1-13C标记的丙酮酸来成像13C-MRI。丙酮酸代谢的变化将通过计算NCI-006和IACS前后的13C-乳酸/13C-丙酮酸的信号比来评估。