胆道閉鎖症モデルマウスを用いた胎子薬物治療法の開発

ヒトにおける胆道閉鎖症は新生児期に認められる原因不明の致死性疾患であり、生後数十日以内の外科手術しか治療法はない。さらに外科手術後も肝硬変が進行し肝移植が必要となる事例や、上行性胆管炎などの術後合併症が生じる事例も多い。そのため侵襲性の少ない早期内科治療の開発は喫緊の課題である。胎児期に内科治療を行うことができれば、早期かつ低侵襲性の治療によりその予後は格段に良くなることが想定される。そこで本研究全体の目的として、胎子期に胆道閉鎖症様症状を示す胆道閉鎖症モデルSox17+/-マウスを用いて胎子薬物治療を行い、胆道閉鎖症の発生機序の解明と早期内科治療のシーズの提案を行うことを目指す。令和4年度においては、胆道閉鎖症モデルSox17+/-胎子の胎子薬物治療を行うにあたって、Sox17+/-マウス胎子の胆汁鬱滞性肝病変の発症機序を明らかにすることを目的とし、解析に必要な胎子順行性胆道造影法及び新規胆道造影剤を開発した。さらに本法を用いてSox17+/-マウスにおいて胎子胆道造影及び胆汁流量測定を行ったところ、Sox17+/-胎子は肝門部において胆管狭窄が認められ、胆汁流量が低下していることが明らかとなった。さらに、肝病変部である肝臓辺縁部に胆道造影剤の貯留が認められ、肝辺縁部で胆汁が排出されないことにより胆汁鬱滞性肝病変が生じている可能性が示唆された。この結果は、これまで不可能であった胎子における順行性胆道造影を初めて成功させたきわめて重要な成果であり、胎子胆管発生研究分野においても極めて重要な発見である。また、本研究成果により、胆道閉鎖症モデルSox17+/-において、胎子の肝病変が胆汁鬱滞を原因とすることを裏付けた点で重要である。

ヒトにおける胆道閉鎖症は新生児期に認められる原因不明の致死性疾患であり、生後数十日以内の外科手術しか治療法はない。さらに外科手術後も肝硬変が進行し肝移植が必要となる事例や、上行性胆管炎などの術後合併症が生じる事例も多い。そのため侵襲性の少ない早期内科治療の開発は喫緊の課題である。胎児期に内科治療を行うことができれば、早期かつ低侵襲性の治療によりその予後は格段に良くなることが想定される。そこで本研究全体の目的として、胎子期に胆道閉鎖症様症状を示す胆道閉鎖症モデルSox17+/-マウスを用いて胎子薬物治療を行い、胆道閉鎖症の発生機序の解明と早期内科治療のシーズの提案を行うことを目指す。令和4年度においては、胆道閉鎖症モデルSox17+/-胎子の胎子薬物治療を行うにあたって、Sox17+/-マウス胎子の胆汁鬱滞性肝病変の発症機序を明らかにすることを目的とし、解析に必要な胎子順行性胆道造影法及び新規胆道造影剤を開発した。さらに本法を用いてSox17+/-マウスにおいて胎子胆道造影及び胆汁流量測定を行ったところ、Sox17+/-胎子は肝門部において胆管狭窄が認められ、胆汁流量が低下していることが明らかとなった。さらに、肝病変部である肝臓辺縁部に胆道造影剤の貯留が認められ、肝辺縁部で胆汁が排出されないことにより胆汁鬱滞性肝病変が生じている可能性が示唆された。この結果は、これまで不可能であった胎子における順行性胆道造影を初めて成功させたきわめて重要な成果であり、胎子胆管発生研究分野においても極めて重要な発見である。また、本研究成果により、胆道閉鎖症モデルSox17+/-において、胎子の肝病変が胆汁鬱滞を原因とすることを裏付けた点で重要である。