胆道閉鎖症モデルマウスを用いた胎子薬物治療法の開発

利用胆道闭锁模型小鼠开发胎儿药物治疗

基本信息

批准号：
22KJ0791
负责人：
宮崎奈々惠
金额：
$ 1.09万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0791/
关键词：
胆道閉鎖症ＳＯＸ１７胎子順行性胆道造影

项目摘要

ヒトにおける胆道閉鎖症は新生児期に認められる原因不明の致死性疾患であり、生後数十日以内の外科手術しか治療法はない。さらに外科手術後も肝硬変が進行し肝移植が必要となる事例や、上行性胆管炎などの術後合併症が生じる事例も多い。そのため侵襲性の少ない早期内科治療の開発は喫緊の課題である。胎児期に内科治療を行うことができれば、早期かつ低侵襲性の治療によりその予後は格段に良くなることが想定される。そこで本研究全体の目的として、胎子期に胆道閉鎖症様症状を示す胆道閉鎖症モデルSox17+/-マウスを用いて胎子薬物治療を行い、胆道閉鎖症の発生機序の解明と早期内科治療のシーズの提案を行うことを目指す。令和4年度においては、胆道閉鎖症モデルSox17+/-胎子の胎子薬物治療を行うにあたって、Sox17+/-マウス胎子の胆汁鬱滞性肝病変の発症機序を明らかにすることを目的とし、解析に必要な胎子順行性胆道造影法及び新規胆道造影剤を開発した。さらに本法を用いてSox17+/-マウスにおいて胎子胆道造影及び胆汁流量測定を行ったところ、Sox17+/-胎子は肝門部において胆管狭窄が認められ、胆汁流量が低下していることが明らかとなった。さらに、肝病変部である肝臓辺縁部に胆道造影剤の貯留が認められ、肝辺縁部で胆汁が排出されないことにより胆汁鬱滞性肝病変が生じている可能性が示唆された。この結果は、これまで不可能であった胎子における順行性胆道造影を初めて成功させたきわめて重要な成果であり、胎子胆管発生研究分野においても極めて重要な発見である。また、本研究成果により、胆道閉鎖症モデルSox17+/-において、胎子の肝病変が胆汁鬱滞を原因とすることを裏付けた点で重要である。

人类的胆道闭锁是一种致命原因，在新生儿期间观察到，仅在生命的头几天内进行手术。此外，在许多情况下，肝硬化在手术后进行，需要肝移植以及术后并发症（例如上升胆管炎）。因此，发展较小的早期内科治疗的发展是一个紧迫的问题。如果可以在胎儿阶段进行内科医学，则可以预期，通过早期和微创治疗，预后将显着改善。因此，这项研究的目的是使用在胎儿阶段表现出胆道闭锁症状的模型SOX17 +/-小鼠提供胎儿药物治疗，并阐明胆道闭锁发育的机制，并提出早期内科治疗的种子。在2022年，为了治疗胆道上闭锁模型SOX17 +/-的胎儿药物，我们开发了胎儿的顺行choledo对比和一种新的分析胆道对比剂，目的是阐明Sox17 +/-小鼠中发展胆汁淤积性肝脏病变的机制。此外，使用这种方法在Sox17 +/-小鼠中进行了胎儿霍利多成像和胆汁流量测量，并发现在SOX17 +/-胎儿的肝脏polda中观察到胆管狭窄，并减少了胆汁流。此外，在肝脏病变的肝缘中观察到胆管对比剂，这表明可能由于肝脏缘缺乏胆汁的排泄而导致胆固性肝病变。该结果是胎儿胆管发育领域的一个极为重要的发现，这是以前首次不可能的，并且是胎儿胆管发育领域中极为重要的发现。此外，这项研究的发现很重要，因为它支持了以下事实：胎儿中的肝脏病变是由胆道闭锁模型SOX17 +/-引起的。