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Elucidation of cancer progression mechanism and development of novel therapeutic strategy focusing on cancer metabolic adaptation under acidic pH

阐明癌症进展机制并开发新的治疗策略，重点关注酸性pH下癌症代谢适应

基本信息

批准号：
22KJ0927
负责人：
前田啓介
金额：
$ 1.09万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0927/
关键词：
腫瘍微小環境オミクス解析腫瘍抑制因子がん代謝オルガネラ

项目摘要

本研究では、独自に確立した低pH培養実験系を応用し、マルチオミクスデータから細胞外低pH環境ががん細胞にもたらす表現型とそのメカニズムについて探索した。ゲノム上のおよそ20,000遺伝子を標的とするCRISPERライブラリーを発現させた膵がん細胞プールを低pH環境下で長期間培養し、残存するgRNAの検出を行うことで低pH環境下で生存に必須な因子の同定を試みた。この低pH特異的な腫瘍抑制候補因子の過剰発現および欠失細胞を作製し、in vitroおよびin vivoレベルで低pH環境下でがん悪性化に寄与することを明らかにした。さらに、この詳細なメカニズムとして細胞死および宿主免疫細胞のリクルートへの関与を示唆するデータが得られている。また、低pH環境に暴露したがん細胞をCE-TOFMSによるメタボローム解析に供し、低pH環境下で特異的に亢進する代謝経路と蓄積する下流代謝物を同定した。こちらもin vitroおよびin vivoレベルでがん悪性化への関与を明らかにし、代謝物の腫瘍微小環境における役割を解明した。さらに、低pH環境下における細胞死耐性獲得、転移・浸潤能の亢進といった表現型とオルガネラ構造の変化が関与する可能性を見出している。

本研究では,独自に確立した低pH值培養実験系を応用し,マルチオミクスデータから細胞外低pH值環境ががん細胞にもたらす表現型とそのメカニズムについて探索した。20000年ゲノム上のおよそ遺伝子を標的とする保鲜储藏格ライブラリーを発現させた膵がん細胞プールを低pH值環境下で長期間培養し,残存するgRNAの検出を行うことで低pH值環境下で生存に必須な因子の同定を試みた。この低pH值特異的な腫瘍抑制候補因子の過剰発現および欠失細胞を作製し,体外および体内レベルで低pH值環境下でがん悪性化に寄与することを明らかにした。さらに,この詳細なメカニズムとして細胞死および宿主免疫細胞のリクルートへの関与を示唆するデータが得られている。また,低pH值環境に暴露したがん細胞をCE-TOFMSによるメタボローム解析に供し,低pH值環境下で特異的に亢進する代謝経路と蓄積する下流代謝物を同定した。こちらも体外および体内レベルでがん悪性化への関与を明らかにし,代謝物の腫瘍微小環境における役割を解明した。さらに,低pH值環境下における細胞死耐性獲得,転移・浸潤能の亢進といった表現型とオルガネラ構造の変化が関与する可能性を見出している。