Development of chemical catalyst systems toward a novel therapeutic strategy

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細胞内の複雑なヒストン修飾を精密に制御できる手法は限られており、個体において、遺伝子操作や内在性の酵素の阻害を伴わずにヒストン修飾を制御できる手法は未だ存在しない。化学触媒によってヒストン修飾を制御する戦略は、遺伝子操作を必要とせず、酵素と独立したメカニズムで機能することから、革新的な新規治療戦略になりうる。本研究では、個体においてH2BK120を選択的にアセチル化する触媒システムを開発し、触媒システムによるMLL転座白血病のモデルマウス個体に対する治療効果を実現することで、人工触媒反応によるエピゲノム操作という新規治療概念を実証することを目指す。具体的には、現在開発されている触媒分子やアセチルドナー分子の構造を改変することで触媒活性と体内動態を改善する。さらに、モデル細胞やモデルマウスを用いた抗がん効果の評価系を確立し、改良した触媒システムを用いた抗がん効果を実証する。本年度は、触媒活性を改善するため、触媒分子やアセチルドナー分子の構造展開を行った。その結果、新規触媒コアを用いることで、触媒システムの活性を改善できることを見出し、生細胞内において40%程度の収率でH2BK120にアセチル基を導入することが可能となった。これにより、同じ場所に酵素によって導入されるH2BK120のユビキチン化が抑制されることも見出している。さらに、この触媒システムをMLL転座白血病のモデル細胞に適用することで、増殖抑制効果が見られることも示唆されている。来年度は、この増殖阻害の詳細なメカニズム解析のほか、モデルマウスへの触媒システムの応用を行う予定である。