The study on the relationship between regulated cell death and prion diseases

プリオンに感染した動物の中枢神経において顕著な神経細胞の脱落が観察されるが、その機序は不明な点が多い。アルツハイマー病やパーキンソン病などの難治性中枢神経疾患における神経細胞死のメカニズムは十分に判っておらず、プリオン病における神経細胞死・神経病態機序の解明は、他の神経変性疾患の病態理解の一助となることが期待される。プリオン病で引き起こされる神経細胞死の分子機構を明らかにすることを目的として研究を行った。プリオン感染マウスの小脳顆粒細胞層では、TUNEL染色陽性、活性化型カスパーゼ3陽性の典型的なアポトーシスが観察された。一方プリオン感染マウスの視床背外側核では病態の進行に伴い神経細胞の顕著な脱落が認められるものの、この領域の神経細胞はTUNEL染色陰性であり、活性化型カスパーゼ３も検出されなかったことから、アポトーシスは生じていないと考えられた。神経細胞における脂質の過酸化の副産物4-hydroxynonenal（4-HNE）の蓄積の増加、および、グルタチオンペルオキシダーゼ（GPx4）の減少が認められたことから、視床背外側核の神経細胞では、Regulated Cell Deathのうち、過酸化脂質の蓄積によって引き起こされる、フェロトーシスが関与することが示唆された。さらに、視床背外側核では病態の進行に伴い、ストレス誘導性転写調節因子ATF3が神経細胞で発現が誘導されるが、ATF3を発現する神経細胞はグルタチオン分解酵素Chac1のmRNAを発現していることを見出した。視床の神経細胞で発現が誘導される転写調節因子ATF3はプリオン病の病態において、抗酸化作用を持つグルタチオンを分解することで神経細胞に生じる酸化ストレスを亢進し、神経障害的に機能することが示唆された。

プリオンに感染した動物の中枢神経において顕著な神経細胞の脱落が観察されるが、その機序は不明な点が多い。アルツハイマー病やパーキンソン病などの難治性中枢神経疾患における神経細胞死のメカニズムは十分に判っておらず、プリオン病における神経細胞死・神経病態機序の解明は、他の神経変性疾患の病態理解の一助となることが期待される。プリオン病で引き起こされる神経細胞死の分子機構を明らかにすることを目的として研究を行った。プリオン感染マウスの小脳顆粒細胞層では、TUNEL染色陽性、活性化型カスパーゼ3陽性の典型的なアポトーシスが観察された。一方プリオン感染マウスの視床背外側核では病態の進行に伴い神経細胞の顕著な脱落が認められるものの、この領域の神経細胞はTUNEL染色陰性であり、活性化型カスパーゼ３も検出されなかったことから、アポトーシスは生じていないと考えられた。神経細胞における脂質の過酸化の副産物4-hydroxynonenal（4-HNE）の蓄積の増加、および、グルタチオンペルオキシダーゼ（GPx4）の減少が認められたことから、視床背外側核の神経細胞では、Regulated Cell Deathのうち、過酸化脂質の蓄積によって引き起こされる、フェロトーシスが関与することが示唆された。さらに、視床背外側核では病態の進行に伴い、ストレス誘導性転写調節因子ATF3が神経細胞で発現が誘導されるが、ATF3を発現する神経細胞はグルタチオン分解酵素Chac1のmRNAを発現していることを見出した。視床の神経細胞で発現が誘導される転写調節因子ATF3はプリオン病の病態において、抗酸化作用を持つグルタチオンを分解することで神経細胞に生じる酸化ストレスを亢進し、神経障害的に機能することが示唆された。