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The study on the relationship between regulated cell death and prion diseases

调节性细胞死亡与朊病毒病关系的研究

基本信息

批准号：
22KJ0128
负责人：
星加恭
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0128/
关键词：
プリオン病神経細胞死 ATF3

项目摘要

プリオンに感染した動物の中枢神経において顕著な神経細胞の脱落が観察されるが、その機序は不明な点が多い。アルツハイマー病やパーキンソン病などの難治性中枢神経疾患における神経細胞死のメカニズムは十分に判っておらず、プリオン病における神経細胞死・神経病態機序の解明は、他の神経変性疾患の病態理解の一助となることが期待される。プリオン病で引き起こされる神経細胞死の分子機構を明らかにすることを目的として研究を行った。プリオン感染マウスの小脳顆粒細胞層では、TUNEL染色陽性、活性化型カスパーゼ3陽性の典型的なアポトーシスが観察された。一方プリオン感染マウスの視床背外側核では病態の進行に伴い神経細胞の顕著な脱落が認められるものの、この領域の神経細胞はTUNEL染色陰性であり、活性化型カスパーゼ３も検出されなかったことから、アポトーシスは生じていないと考えられた。神経細胞における脂質の過酸化の副産物4-hydroxynonenal（4-HNE）の蓄積の増加、および、グルタチオンペルオキシダーゼ（GPx4）の減少が認められたことから、視床背外側核の神経細胞では、Regulated Cell Deathのうち、過酸化脂質の蓄積によって引き起こされる、フェロトーシスが関与することが示唆された。さらに、視床背外側核では病態の進行に伴い、ストレス誘導性転写調節因子ATF3が神経細胞で発現が誘導されるが、ATF3を発現する神経細胞はグルタチオン分解酵素Chac1のmRNAを発現していることを見出した。視床の神経細胞で発現が誘導される転写調節因子ATF3はプリオン病の病態において、抗酸化作用を持つグルタチオンを分解することで神経細胞に生じる酸化ストレスを亢進し、神経障害的に機能することが示唆された。

In the central nervous system of infected animals, the shedding of neurons is observed, and the mechanism is unknown. The neurocytopathic mechanism of neuropathies is very important for the diagnosis and treatment of neuropathies. The understanding of neuropathies is helpful for the understanding of other neuropathies. The aim of this study is to investigate the molecular mechanisms of neuronal death. A typical cell layer of infected cells was found to be TUNEL positive and activated cell layer 3 positive. The neurons in the dorsolateral nucleus of the optic bed were pathologically advanced, and TUNEL staining was negative. The neurons in the dorsolateral nucleus of the optic bed were activated. Increase, decrease, and accumulation of 4-hydroxynonenal (4-HNE), a by-product of lipid peracidification in neurons, were identified in neurons in the dorsolateral nucleus of the optic bed. Regulated Cell Death and accumulation of peracidified lipids were also identified. In addition, the expression of ATF3, an inducible regulatory factor, in the dorsolateral nucleus of the optic bed and in the brain cells was also detected. The expression of regulatory factor ATF3 in neurons of the optic bed is induced, and the function of anti-acidification and anti-acidification is maintained.