Genome-wide analysis of the CUX1 transcriptional network mediating resistance to apoptosis in pancreatic cancer

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Der Transkriptionsfaktor CUX1 wurde in Vorarbeiten als wichtiger Mediator der Tumorprogression und Apoptoseresistenz am Pankreaskarzinom identifiziert. Mehrere CUX1-Zielgene, die Apoptoseresistenz vermitteln, konnten bereits identifiziert werden, unter anderem der sezernierte Wnt Ligand WNT5A. Gegenstand der ersten KFO210 Förderperiode war die Charakterisierung von CUX1 Effektor-Signalwegen mit speziellem Fokus auf WNT5A. Ziel des aktuell geplanten Projekts ist es, das CUX1-induzierte transkriptionelle Netzwerk, das die Apoptose- bzw. Chemotherapieresistenz moduliert, systematisch auf genomweiter Ebene zu charakterisieren. Um direkte transkriptionelle Targets zu identifizieren, deren Promoter in Abhängigkeit von apoptotischen Stimuli besetzt wird, werden Chromatin-Immunpräzipitationen mit anschließender Sequenzierung (ChIPSeq- Analysen) durchgeführt. Zudem sollen Bindungspartner von CUX1 identifiziert werden, welche die CUX1-vermittelte Apoptoseresistenz modulieren. Dazu werden CUX1- Bindungspartner mittels Tandem-Affinity-Purification (TAP) isoliert und durch Massenspektroskopie identifiziert. Die durch diese beiden Screening-Ansätze identifizierten Targetgene und Bindungspartner von CUX1, welche an der CUX1-vermittelten Apoptosebzw. Chemotherapieresistenz am Pankreaskarzinom beteiligt sind, werden anschließend in vitro charakterisiert und in vivo an Xenografts und genetischen Mausmodellen des Pankreaskarzinoms validiert.