Development of Mitochondria-Targeted Theranostic Agents for Cancer-Specific Glutaminolysis

本研究では、がん細胞におけるグルタミノリシス経路の可視化とミトコンドリアDNA標的治療法の確立を目指し、当該経路で特異的に亢進するアミノ酸トランスポーターASCT2とグルタミナーゼ (GLS)に高親和性を有する新規核医学セラノスティクス薬剤を開発することを目的とした。がん細胞では、「ワールブルク効果」と呼ばれる解糖系の代謝亢進が起きていることは古くから知られているが、糖代謝と関連の深いアミノ酸代謝にも劇的な代謝亢進が起こることが明らかになった。特に、がんに特異的なアミノ酸代謝として、「グルタミノリシス」が注目されているがんのグルタミノリシスとは、ASCT2によって細胞内に取り込まれたグルタミンがミトコンドリア内の代謝酵素GLSによってグルタミン酸に変換後、乳酸に分解される経路である。GLSが特異的に亢進するがん細胞において、抗酸化作用をもたらすグルタチオンが大量生成し、抗がん剤に対する薬剤耐性化が引き起こされるため、グルタミンからGLSによるグルタミン酸への移行量を正確に可視化できれば、がん細胞の薬剤耐性化が観察できる可能性が高いと期待した。このような背景の中、2022年度には、ASCT2とGLSの両者に親和性を有する化合物を見出すため、ASCT2とGLSが発現しているがん細胞において、[3H]glutamineと既知のASCT2やGLSの基質・阻害剤等の化合物を使用し、ASCT2やGLSに対する各薬剤の親和性を評価した。その結果、ある一定レベルの親和性を有する2つの化合物の同定に至った。2023年度には、これらをリード化合物とし、研究分担者の協力の下、放射性ハロゲン標識体の標識原料を合成する予定である。加えて、これらの標識原料に対して、放射性ヨウ素標識体の合成及び評価を行う予定である。

本研究では、がん細胞におけるグルタミノリシス経路の可視化とミトコンドリアDNA標的治療法の確立を目指し、当該経路で特異的に亢進するアミノ酸トランスポーターASCT2とグルタミナーゼ (GLS)に高親和性を有する新規核医学セラノスティクス薬剤を開発することを目的とした。がん細胞では、「ワールブルク効果」と呼ばれる解糖系の代謝亢進が起きていることは古くから知られているが、糖代謝と関連の深いアミノ酸代謝にも劇的な代謝亢進が起こることが明らかになった。特に、がんに特異的なアミノ酸代謝として、「グルタミノリシス」が注目されているがんのグルタミノリシスとは、ASCT2によって細胞内に取り込まれたグルタミンがミトコンドリア内の代謝酵素GLSによってグルタミン酸に変換後、乳酸に分解される経路である。GLSが特異的に亢進するがん細胞において、抗酸化作用をもたらすグルタチオンが大量生成し、抗がん剤に対する薬剤耐性化が引き起こされるため、グルタミンからGLSによるグルタミン酸への移行量を正確に可視化できれば、がん細胞の薬剤耐性化が観察できる可能性が高いと期待した。このような背景の中、2022年度には、ASCT2とGLSの両者に親和性を有する化合物を見出すため、ASCT2とGLSが発現しているがん細胞において、[3H]glutamineと既知のASCT2やGLSの基質・阻害剤等の化合物を使用し、ASCT2やGLSに対する各薬剤の親和性を評価した。その結果、ある一定レベルの親和性を有する2つの化合物の同定に至った。2023年度には、これらをリード化合物とし、研究分担者の協力の下、放射性ハロゲン標識体の標識原料を合成する予定である。加えて、これらの標識原料に対して、放射性ヨウ素標識体の合成及び評価を行う予定である。