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精巣－脳連関に基づく自閉症発症メカニズムの解明と新規治療法の開発

基于睾脑连接的自闭症发病机制的阐明和新治疗方法的开发

基本信息

批准号：
22K19599
负责人：
西山正章
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19599/
关键词：
精巣－脳連関自閉症

项目摘要

自閉症はコミュニケーション能力の質的障害および常同・反復的な興味・行動で特徴づけられる発達障害であり、発症メカニズムの解明と治療法の開発が強く求められている。近年、自閉症患者で大規模なゲノム変異検索が行われた結果、クロマチンリモデリング因子CHD8が自閉症患者で最も変異率の高い遺伝子として報告された。申請者らのグループは長年にわたりCHD8の研究を行っており、CHD8変異を再現したマウスが社会的行動の異常や不安様行動の増加といった自閉症に特徴的な行動異常を示すことを世界に先駆けて発見した。その後の研究によって、自閉症原因遺伝子であるCHD8は脳以外の多臓器で重要な役割を果たしていることが判明した。われわれは、生殖細胞特異的にChd8を欠損させたマウスを作製し、クロマチンリモデラーCHD8がH3K4me3ヒストンメチル化酵素を転写的に制御することで、減数分裂の初期段階を保護することを明らかにした。生殖細胞特異的にChd8を欠損させると、減数分裂前期Iの初期段階で減数分裂が停止し、未分化な精原細胞が徐々に減少することで不妊になることがわかった。RNA-seq解析の結果、CHD8は精原細胞の精子形成遺伝子の広範な活性化に必要であることが示された。CHD8は、H3K4me3ヒストンメチル化酵素遺伝子、すなわちPrdm9とMLL関連遺伝子のプロモーターに直接結合し、その発現を制御する。CHD8は、精子形成遺伝子の活性化に必要な減数分裂関連遺伝子の転写開始部位と、減数分裂の相同組換えに必要な減数分裂特異的二本鎖切断部位の両方で、H3K4me3の修飾に寄与している。本研究により、CHD8が減数分裂に特異的なH3K4me3の制御において重要な役割を果たすことが明らかになった。

The impairment of the ability to treat diseases is often the same as that of people who do not know how to treat the disease. In recent years, patients with euphemia have reported higher rates of CHD8 disorder than those with large-scale disorder, such as the results of these tests, the highest prevalence rate of patients with euphemia, and the highest incidence of PCOS. Applicants have been involved in the study of CHD8 for many years, and the CHD8 has shown that the activities of society are often restless and restless. The activities of people with autopsy are often reported to show that they have received information about the world. In the future, it is important to study the causes of the disease, the causes of the disease and the causes of the disease. In the early stages of mitosis, the Chd8 of reproductive cells and reproductive cells is not protected. It is written in the early stages of mitosis that it is necessary to protect the cells in the early stage of mitosis. It is necessary to protect the cells in the early stage of mitosis. The Chd8 of reproductive cells is abnormal, the early stage of Prophase I, the arrest of meiosis, and the undifferentiated spermatogonia, Xu, Xu, Shao, and infertility. The results of RNA-seq analysis showed that the spermatogenesis of CHD8 spermatogonia and the activation of spermatozoa were necessary. CHD8, H3K4me3, MLL, MLL, enzyme, enzyme. It is necessary for CHD8, spermatogenesis and activation of spermatogenesis to write at the beginning of the meiosis, the same tissue for the mitosis, and to send the H3K4me3 repair to the ordinary university for the purpose of meiosis. The purpose of this study is to determine the importance of H3K4me3 in the management of mitotic diseases in CHD8.