Duplin/CHD8によるp53の機能抑制と発がんに関する研究

Duplin/CHD8抑制p53功能及致癌作用的研究

• 批准号: 20012040
• 负责人: 西山 正章
• 金额: $ 8.19万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012040/
• 关键词: 遺伝子; 発生・分化; 癌; 老化

高等真核生物の初期発生における細胞周期の高速回転時において、DNA複製チェックポイントの中心分子であるp53の存在は危険である。つまり正常発生時に容易にDNA複製チェックポイントが活性化され、結果としてp53依存性アポトーシスが誘導される危険を伴う。それ故、初期発生においてはp53を不活化し、有害なアポトーシスを抑制する機構が存在するはずである。p53機能の制御については転写レベルや翻訳後修飾などの観点から研究が進んできたが、そのエピジェネティック制御については今までよく分かっていなかった。われわれはプロテオミクス解析により、クロマチンリモデリング因子Duplin/CHD8がp53に結合することを見出した。さらにCHD8はピストンH1とも結合し、p53/CHD8/ピストンH1三量体がDNA上に形成されることが明らかとなった。つまりCHD8が存在するとp53にヒストンH1がリクルートされ、クロマチン構造が変化してp53の転写活性化能は失われる。CHD8は発生初期に高発現し、成長に伴ってその発現は急速に低下するので、発生初期に重要な役割を果たしていることが示唆された。CHD8のノックアウトマウスは発生早期にアポトーシスの異常な亢進によりマウス胚が死亡する。このときp53も同時に欠損させるとこのアポトーシスは回避され、マウスは延命した。これらの遺伝学的証拠はCHD8が発生初期におけるp53の強力かつ生理的な抑制因子であることを示している。これらの結果より、初期発生においてCHD8はクロマチン上に結合しているp53すらも抑制できる強力な「抗p53最終機構」として、p53の暴走を防ぐことにより正常な発生を保証していると考えられた。

During the early development of higher eukaryotes, the existence of p53 is at risk during the rapid cycle of DNA replication. DNA replication is easy to activate during normal development, and as a result, p53-dependent DNA replication is dangerous to induce. Therefore, in the early stage of development, p53 is not activated, and harmful substances are present. p53 Function of the control system to write the text after the modification of the point to study the progress of the system, the development of the system to control the text now. For example, if you want to change the address of the address, you can change it. CHD8/H1 trisomy is formed on DNA. CHD8 has been found to have p53 and H1 has been found to have a variety of structural changes to p53 and to have lost its ability to activate writing. This shows that CHD8 has achieved high performance in the early stages of development, but its performance associated with growth has dropped rapidly, making it an important achievement in the early stages of development. CHD8 is a disease that occurs in the early stages of development. This is the first time that I've ever been in a position to do this. The genetic evidence suggests that p53 is a powerful physiological inhibitor in the early stages of CHD8 development. The results of this study are as follows: 1. The initial stage of CHD8 is the combination of p53 and anti-p53.

项目成果

初期発生においてp53機能を抑制するクロマチンリモデリング因子CHD8

CHD8，一种在早期发育过程中抑制 p53 功能的染色质重塑因子

• 发表时间: 2009
• 作者: 西山正章;中山敬一
• 通讯作者: 中山敬一

CHD8 suppresses p53-mediated apoptosis through histone H1 recruitment during early embryogenesis.

• DOI: 10.1038/ncb1831
• 发表时间: 2009-02
• 期刊: NATURE CELL BIOLOGY
• 影响因子: 21.3
• 作者: Nishiyama, Masaaki;Oshikawa, Kiyotaka;Tsukada, Yu-ichi;Nakagawa, Tadashi;Iemura, Shun-ichiro;Natsume, Tohru;Fan, Yuhong;Kikuchi, Akira;Skoultchi, Arthur I.;Nakayama, Keiichi I.
• 通讯作者: Nakayama, Keiichi I.

EPIGENETIC CONTROL OF p53 FUNCTION BY CHD8 THROUGH RECRUI TMENT OF HISTONE H1

CHD8 通过招募组蛋白 H1 对 p53 功能进行表观遗传控制

• 发表时间: 2008
• 作者: Masaaki Nishiyama;Yu-ichi Tsukada;Kiyotaka Oshikawa;Tadashi Nakagawa;and Keiichi I;Nakayama
• 通讯作者: Nakayama

発生過程におけるアポトーシスの新しい制御機構:クロマチンリモデリングによるp53のエピジェネティックコントロール

发育过程中细胞凋亡的新控制机制：染色质重塑对 p53 的表观遗传控制

• 发表时间: 2010
• 作者: K. Uzawa;N. Kawana;T. Ouchi;T. Homma;西山正章
• 通讯作者: 西山正章

発生過程におけるアポトーシスの新しい制御機構:CHD8/ヒストンH1複合体によるp53のエピジェネティックコントロール

发育过程中细胞凋亡的新控制机制：CHD8/组蛋白 H1 复合物对 p53 的表观遗传控制

• 发表时间: 2009
• 作者: 西山正章;中山敬一
• 通讯作者: 中山敬一