The mechanism of systemic nutrient metabolism through the maintenance of small intestinal structure and intestinal environment by the interaction of small intestinal constituent cells

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CREBH欠損マウスで認められる小腸の構造異常を引き起こす要因を検討するため、腸管オルガノイド培養法を用いて、腸管幹細胞の分化・増殖能の評価をおこなった。CREBH欠損（KO）マウスから作製した腸管オルガノイドと野生型（WT）マウスから作製した腸管オルガノイドは成長過程において同等の形態を見せ、腸管幹細胞のCREBH欠損は腸管幹細胞の分化・増殖能に大きな影響を与えない可能性が示された。小腸におけるCREBHの局在をin situ hybridizationを用いて検討し、CREBH欠損の作用が大きく出る細胞種の特定を行った。その結果、CREBHは細胞死が盛んに起こる絨毛先端に多く発現することが明らかとなった。加えて、RNA seq.やChiP seq.などのオミクス解析からCREBHがアポトーシスなどの細胞死に重要な遺伝子の発現を直接制御することが見出されたことから、CREBH欠損に伴う小腸の構造異常の要因に細胞死の制御機構の破綻があると想定し、解析を進めている。普通食を負荷したWTマウス、KOマウスの腸内細菌叢の解析を行ったところ、構成細菌に顕著な違いが認められた。KOマウスでは、生活習慣病の悪化に関連することが報告されている細菌の増加や腸内環境の改善に働くことが報告されている細菌の減少が認められた。さらに、脂肪肝を誘導する食餌である高脂肪高ショ糖食を12週間負荷したWTマウス、KOマウスの腸内細菌叢の解析では、KOマウスで腸管バリア機構の破壊に対する関与が報告されている細菌や肝炎の悪化に関与することが報告されている細菌が顕著に増加することが明らかとなった。