Elucidation of the mechanism of liver cancer induced by abnormal lipid metabolism in enterohepatic association

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CREBH欠損(KO)マウスに長期間高脂肪・高ショ糖食を負荷すると肝がんを生じるが、その前段階で変化を捉えるため。３か月間、負荷し、肥満、脂肪肝を誘導したところ、著しく悪性化した脂肪肝を呈した群(脂肪肝増悪化群)とさらに肝硬変にまで悪化した群(肝硬変群)の段階的な２群に分かれた。一方、正常(WT)マウスでは単純脂肪肝を呈する程度であり、CREBH欠損が病態を激しく悪化させたことになる。この際の肝臓で網羅的に遺伝子発現解析(RNA seq解析)を行い、CREBH欠損による病態悪化に連動する遺伝子発現変化とそれに関連する細胞機能パスウェイを探索した。その結果、病態悪化の原因となりえるパスウェイとして、細胞周期、炎症反応、脂質代謝などが抽出されてきた。また、病態悪化に関連する可能性のあるCREBH特有の遺伝子も特定できた。同時に腸内細菌叢変化の解析データも取得しており、その解析では腸内で炎症を惹起するとされている腸内細菌の増加がCREBH KOマウスの両群で抽出されてきた。さらに、両データを統合的に解析し、病態悪化のメカニズムについて腸―肝連関から解析を進めている。WTマウスへ高フルクトース食を負荷した際に、CREBHタンパクの増加を確認した。その際、CREBHには糖鎖修飾(糖鎖付加)され、タンパク分解から回避することでタンパクの安定化を引き起こした。このメカニズムがCREBHを活性化させる新たな活性化機構であることを見出した。