Elucidation of the mechanism of liver cancer induced by abnormal lipid metabolism in enterohepatic association

肝肠相关脂质代谢异常诱发肝癌的机制阐明

• 批准号: 21H04861
• 负责人: 中川 嘉
• 金额: $ 26.79万
• 依托单位: University of Toyama
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-05 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04861/
• 关键词: 生活習慣病; 肝がん; 腸内細菌; 脂肪肝; 脂質代謝; 肝臓がん; 腸内細菌叢; 栄養吸収; 成長ホルモン抵抗性; CREBH; FGF21; IGF1; 食餌誘導性肝がん; 腸肝連関

CREBH欠損(KO)マウスに長期間高脂肪・高ショ糖食を負荷すると肝がんを生じるが、その前段階で変化を捉えるため。３か月間、負荷し、肥満、脂肪肝を誘導したところ、著しく悪性化した脂肪肝を呈した群(脂肪肝増悪化群)とさらに肝硬変にまで悪化した群(肝硬変群)の段階的な２群に分かれた。一方、正常(WT)マウスでは単純脂肪肝を呈する程度であり、CREBH欠損が病態を激しく悪化させたことになる。この際の肝臓で網羅的に遺伝子発現解析(RNA seq解析)を行い、CREBH欠損による病態悪化に連動する遺伝子発現変化とそれに関連する細胞機能パスウェイを探索した。その結果、病態悪化の原因となりえるパスウェイとして、細胞周期、炎症反応、脂質代謝などが抽出されてきた。また、病態悪化に関連する可能性のあるCREBH特有の遺伝子も特定できた。同時に腸内細菌叢変化の解析データも取得しており、その解析では腸内で炎症を惹起するとされている腸内細菌の増加がCREBH KOマウスの両群で抽出されてきた。さらに、両データを統合的に解析し、病態悪化のメカニズムについて腸―肝連関から解析を進めている。WTマウスへ高フルクトース食を負荷した際に、CREBHタンパクの増加を確認した。その際、CREBHには糖鎖修飾(糖鎖付加)され、タンパク分解から回避することでタンパクの安定化を引き起こした。このメカニズムがCREBHを活性化させる新たな活性化機構であることを見出した。

具有高脂，高血糖饮食的CREBH缺陷型（KO）小鼠的长期负荷会导致肝癌，但这是因为可以在上一阶段捕获变化。加载三个月后，诱导肥胖和脂肪肝，将该组分为两个阶段：一组表现出明显的恶性脂肪肝（脂肪肝脏加重组），而一组变为cirrhosis（肝脏Cirrhosis组）。另一方面，正常（WT）小鼠表现出简单的脂肪肝，而CREBH缺乏严重恶化了病理学。此时在该肝脏中进行了基因表达分析（RNA SEQ分析），并探索了与CrebH缺乏症和相关细胞功能途径有关的病理恶化相关的基因表达变化。结果，细胞周期，炎症反应，脂质代谢等已被提取为可能导致病理恶化的途径。我们还确定了可能与病理恶化有关的CREBH特异性基因。同时，已经获得了有关肠道微生物菌群变化的数据，并且在两组CREBH KO小鼠中，分析都提取了肠道细菌的增加，据说肠道细菌会引起肠道炎症。此外，对两个数据进行了整体分析，并通过肠道肝关系分析了病理恶化的机制。当将高果糖饮食应用于WT小鼠时，观察到CREBH蛋白的增加。目前，CREBH通过避免蛋白水解而被糖基化并稳定。我们发现，这种机制是一种激活CrebH的新激活机制。

项目成果

動脈硬化における脂質代謝・吸収を司る転写制御メカニズム

动脉粥样硬化脂质代谢和吸收的转录控制机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 梅木佑夏;田淵貴大.;中野 渉,加藤倫卓,塚本敏也,栗田泰成,中野聡子,高木大輔,小野慎太郎,鬼頭和也,尾崎悦子,栗山長門,田原康玄;中川 嘉
• 通讯作者: 中川 嘉

筋細胞融合を制御する、de novoコレステロールの重要性

从头胆固醇在控制肌肉细胞融合中的重要性

• 发表时间: 2021
• 作者: 水之江 雄平;宮本 崇史;中川 嘉;島野 仁
• 通讯作者: 島野 仁

絶食応答代謝調節因子が制御する成長ホルモンシグナル抑制による個体成長遅延作用

由于禁食反应性代谢调节剂控制的生长激素信号受到抑制而导致个体生长迟缓

• 发表时间: 2022
• 作者: 山田 泰成;中川 嘉;松尾 和哉;荒木 雅弥;韓 松伊;水之江 雄平;大野 博;金 俊達;松坂 賢;島野 仁
• 通讯作者: 島野 仁

絶食シグナルと成長シグナルを繋ぐ肝臓CREBHによる個体成長のメカニズム

连接禁食信号和生长信号的肝脏 CREBH 的个体生长机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 山田 泰成;中川 嘉;松尾 和哉;荒木 雅弥;韓 松伊;水之江 雄平;大野 博;金 俊達;松坂 賢;島野 仁
• 通讯作者: 島野 仁

富山大学 和漢医薬学総合研究所 複雑系解析分野

富山大学日中医学研究所复杂系统分析系