Spatiotemporal T-cell differentiation dynamics in the tumor "peripheral" environment

免疫チェックポイント阻害薬（ICI）を含むがん免疫療法が臨床応用されたが、その効果は満足のいくものではない。T細胞の長期メモリー誘導・ミトコンドリア代謝・酸化的リン酸化がICIの長期奏効に重要で免疫老化がそれを妨げるとされているが、詳細は不明である。ICIは腫瘍局所で抑制されているがんを直接攻撃する腫瘍特異的疲弊T細胞を活性化して効果を発揮している治療であるため、腫瘍細胞と直接対峙する腫瘍浸潤リンパ球（TIL）が本態解明には重要である。さらに我々はTILに加え、腫瘍「周辺」環境の抗腫瘍免疫応答での重要性に注目し、ヒト検体でシングルセルシークエンスを行ったところ、腫瘍「周辺」環境では免疫老化を防ぐ分子が高発現し、ミトコンドリア機能が保たれ、非老化状態が保たれていることが示唆され、そのようなT細胞は効率的にメモリー誘導され、ICIの長期効果に関わる可能性が考えられた。そこで、同定した老化を防ぐ分子やミトコンドリアに注目し、腫瘍「周辺」環境での老化や疲弊などのT細胞分化に関して、臨床検体や独自のマウスモデルを用いて明らかにする目的で本研究を行った。まず、JurkatといったT細胞株や末梢血T細胞、患者由来TILに先行研究で同定した2つの遺伝子を強制発現し評価したところ、T細胞の活性化が明らかに上昇した。ミトコンドリア異常に関しては患者由来TILで比較し、ミトコンドリア異常TILのほうが明らかに老化マーカーが上昇し活性化やメモリー形成が障害されていた。またin vivoで腫瘍を移植したところTILでのミトコンドリア異常も見られた。現在、時空間的な解析のための新たなマウスの実験に取り組んでいる。

免疫チェックポイント阻害薬（ICI）を含むがん免疫療法が臨床応用されたが、その効果は満足のいくものではない。T細胞の長期メモリー誘導・ミトコンドリア代謝・酸化的リン酸化がICIの長期奏効に重要で免疫老化がそれを妨げるとされているが、詳細は不明である。ICIは腫瘍局所で抑制されているがんを直接攻撃する腫瘍特異的疲弊T細胞を活性化して効果を発揮している治療であるため、腫瘍細胞と直接対峙する腫瘍浸潤リンパ球（TIL）が本態解明には重要である。さらに我々はTILに加え、腫瘍「周辺」環境の抗腫瘍免疫応答での重要性に注目し、ヒト検体でシングルセルシークエンスを行ったところ、腫瘍「周辺」環境では免疫老化を防ぐ分子が高発現し、ミトコンドリア機能が保たれ、非老化状態が保たれていることが示唆され、そのようなT細胞は効率的にメモリー誘導され、ICIの長期効果に関わる可能性が考えられた。そこで、同定した老化を防ぐ分子やミトコンドリアに注目し、腫瘍「周辺」環境での老化や疲弊などのT細胞分化に関して、臨床検体や独自のマウスモデルを用いて明らかにする目的で本研究を行った。まず、JurkatといったT細胞株や末梢血T細胞、患者由来TILに先行研究で同定した2つの遺伝子を強制発現し評価したところ、T細胞の活性化が明らかに上昇した。ミトコンドリア異常に関しては患者由来TILで比較し、ミトコンドリア異常TILのほうが明らかに老化マーカーが上昇し活性化やメモリー形成が障害されていた。またin vivoで腫瘍を移植したところTILでのミトコンドリア異常も見られた。現在、時空間的な解析のための新たなマウスの実験に取り組んでいる。