がんの新規治療標的分子の探索並びに創薬への応用

寻找新的癌症治疗靶分子及其在药物发现中的应用

• 批准号: 14J12493
• 负责人: 冨樫 庸介
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Kinki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J12493/
• 关键词: activin signal; pancreatic cancer; ACVR1B; cachexia

我々は膵癌細胞株のarray-CGH法を用いた解析の結果からアクチビン受容体であるアクチビンA受容体type IBの欠損を同定した。そこで膵癌におけるアクチビンシグナルについての研究を行い、治療標的なり得るかを検証した。まず受容体非欠損株ではアクチビンAによる刺激で増殖が抑制されること、さらにshRNAによりその受容体をノックダウンしたところ、アクチビンによる増殖抑制シグナルがキャンセルされ、癌の進展に関わっていることを証明した。また膵癌の生検サンプルでは29例中6例で受容体が欠損していた。一方で膵癌患者の血清のアクチビンA濃度をELISAで測定したところ、予想と反してアクチビンA濃度が高い群が予後不良であった。さらにMIA PaCa-2という膵癌細胞株はアクチビンAにより極端に増殖が亢進した。アクチビンによる増殖抑制効果と増殖促進効果の違いを調べるために代表的な下流シグナルを検証したところ、MIA PaCa-2はSMADシグナルに加えて非SMADシグナルのPI3KやJNKシグナルが活性化しており、増殖が抑制される細胞株では非SMADシグナルは活性化されていなかったことを見出した。アクチビンAのサブユニットであるINHBAを強制発現した細胞株を作成したところMIA PaCa-2については増殖が亢進した。さらにINHBA強制発現株を移植したマウスはコントロールに比較して体重が極端に減少し、予後が極めて不良であった。解剖したところ筋組織の委縮が著明でアクチビンによる悪液質の影響が考えられた。膵癌におけるアクチビンシグナルは一部では癌抑制的に作用するが一部では癌促進的にも作用し、さらに悪液質へ関与することが示唆された。そういった群ではアクチビンシグナルが治療標的となり得、抗体療法といった実際の治療についての検証も計画している。

The results of the analysis using array-CGH method for cancer cell lines showed that the loss of receptor type IB was the same as that of receptor A. This is the first time that cancer has been diagnosed and treated. This is evidence that the receptor is not deficient in growth inhibition due to stimulation of the receptor A, and that growth inhibition due to stimulation of the receptor A, and growth inhibition due to stimulation of the receptor A, and growth inhibition due to stimulation of the receptor A, and cancer progression. 6 out of 29 cases were found to be deficient in receptor tissue. The serum concentration of A in patients with cancer was measured by ELISA. MIA PaCa-2 is A cancer cell line that is extremely proliferating. The proliferation inhibition effect and the proliferation promotion effect are regulated by MIA PaCa-2 SMAD cell lines, which are not SMAD cell lines. The cell line was produced under stress and the MIA PaCa-2 was produced under stress. Inhba stress plant transplantation, compared to the extreme weight loss, to the extreme poor Anatomy and tissue shrinkage are obvious. The influence of fluid quality is examined. Cancer suppression, cancer promotion, and cancer control are the two main aspects of cancer prevention. The treatment target is identified, and the antibody therapy is implemented in a clinical trial program.

项目成果

MEK inhibitors are effective against gastric cancer cell lines with oncogenic MEK1 gene mutations.

MEK 抑制剂可有效对抗具有致癌性 MEK1 基因突变的胃癌细胞系。

• 发表时间: 2014
• 作者: Togashi Y;Sogabe S;Kato H;Terashima M;Hayashi H;Sakai K;Fujita Y;Tomida S;Yasuda T;Nishio K.
• 通讯作者: Nishio K.

MEK Inhibitor for Gastric Cancer with MEK1 Gene Mutations

• DOI: 10.1158/1535-7163.mct-14-0429
• 发表时间: 2014-12-01
• 期刊: MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS
• 影响因子: 5.7
• 作者: Sogabe, Shunsuke;Togashi, Yosuke;Nishio, Kazuto
• 通讯作者: Nishio, Kazuto

Homozygous deletion of the activin A receptor, type IB gene is associated with an type IB gene is associated with an pancreatic cancer.

激活素A受体IB型基因的纯合缺失与胰腺癌相关。

• 发表时间: 2014
• 作者: Togashi Y;Sakamoto H;Hayashi H;Terashima M;de Velasco MA;Fujita Y;Kodera Y;Sakai K;Tomida S;Kitano M;Kudo M;Nishio K
• 通讯作者: Nishio K

Homozygous deletion of the activin A receptor, type IB gene is associated with an aggressive cancer phenotype in pancreatic cancer.

激活素 A 受体 IB 型基因的纯合缺失与胰腺癌的侵袭性癌症表型相关。

• DOI: 10.1186/1476-4598-13-126
• 发表时间: 2014-05-27
• 期刊: Molecular cancer
• 影响因子: 37.3
• 作者: Togashi Y;Sakamoto H;Hayashi H;Terashima M;de Velasco MA;Fujita Y;Kodera Y;Sakai K;Tomida S;Kitano M;Ito A;Kudo M;Nishio K
• 通讯作者: Nishio K

Chronic nicotine exposure mediates resistance to EGFR-TKI in EGFR-mutated lung cancer via EGFR signal.

慢性尼古丁暴露通过 EGFR 信号介导 EGFR 突变肺癌对 EGFR-TKI 的耐药性。

• 发表时间: 2014
• 作者: Hayashi H;Togashi Y;Okamoto K;Fumita S;Kodera Y;Sakai K;Fujita Y;Tomida S;Nakagawa K;Nishio K
• 通讯作者: Nishio K