多機能化一本鎖抗体によるアミロイドβ凝集体細胞内スワイプ療法の開発

アルツハイマー病は、アミロイドβ（Aβ）由来毒性凝集体が発症トリガーとなる。生理的に産生される未凝集Aβには神経保護作用があることが最近解ったが、毒性凝集体の形成過程は不明で、Aβを除去せず凝集体を選択的かつ早期に除去する方法はなかった。星らは、Aβは全神経で産生されるが、AD発症に直結すると考えられる毒性Aβ凝集体「アミロスフェロイド（ASPD）」は興奮性神経細胞でのみ形成されること、Aβがある細胞内小器官に運搬される細胞ではASPDが形成されないことを見出し（星：未発表）、毒性凝集体の選択的除去が重要かつ可能であるとの認識を得た。そこで、抗ASPDヒト化抗体を蛍光標識しASPDナノセンサーとすることで細胞内ASPD形成過程を解明する。次に、同抗体を改変し、ASPDを神経内で捕捉し細胞内自己消化、スワイプするという本共同研究を立案した。この創薬戦略を書いたレビューは、高い評価を得て、British J Pharma 2021年2月号の表紙として採択されるに至った。本提案は全く新しい試みであり、挑戦的研究として実施する意義は大きい。目的達成のために、初年度は、（1）ASPD抗体を蛍光標識化し、蛍光ナノセンサーとすることでASPD形成部位を同定する（2）細胞内でASPDを補足し除去出来るスワイプ抗体を設計作製する（3）上記抗体の性能を上げるために、ASPDとASPD抗体の相互作用についてNMRやX線結晶構造解析を用いることで原子レベルでの解明を目指すことを実施した。その結果、神経芽細胞腫において、ASPDを補足することが出来るものを作製することに成功した。現在、初代培養神経細胞を用いてその効果を検証中である。上記のとおり、予定した実験計画を順調に進めることが出来た。

アルツハイマー病は、アミロイドβ（Aβ）由来毒性凝集体が発症トリガーとなる。生理的に産生される未凝集Aβには神経保護作用があることが最近解ったが、毒性凝集体の形成過程は不明で、Aβを除去せず凝集体を選択的かつ早期に除去する方法はなかった。星らは、Aβは全神経で産生されるが、AD発症に直結すると考えられる毒性Aβ凝集体「アミロスフェロイド（ASPD）」は興奮性神経細胞でのみ形成されること、Aβがある細胞内小器官に運搬される細胞ではASPDが形成されないことを見出し（星：未発表）、毒性凝集体の選択的除去が重要かつ可能であるとの認識を得た。そこで、抗ASPDヒト化抗体を蛍光標識しASPDナノセンサーとすることで細胞内ASPD形成過程を解明する。次に、同抗体を改変し、ASPDを神経内で捕捉し細胞内自己消化、スワイプするという本共同研究を立案した。この創薬戦略を書いたレビューは、高い評価を得て、British J Pharma 2021年2月号の表紙として採択されるに至った。本提案は全く新しい試みであり、挑戦的研究として実施する意義は大きい。目的達成のために、初年度は、（1）ASPD抗体を蛍光標識化し、蛍光ナノセンサーとすることでASPD形成部位を同定する（2）細胞内でASPDを補足し除去出来るスワイプ抗体を設計作製する（3）上記抗体の性能を上げるために、ASPDとASPD抗体の相互作用についてNMRやX線結晶構造解析を用いることで原子レベルでの解明を目指すことを実施した。その結果、神経芽細胞腫において、ASPDを補足することが出来るものを作製することに成功した。現在、初代培養神経細胞を用いてその効果を検証中である。上記のとおり、予定した実験計画を順調に進めることが出来た。