Unterdrückung der natürlichen Immunität im Prostatakarzinom: die Bedeutung endogener Retroelemente

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Erstaunlicherweise kodieren viele Gene, die ein erhöhtes Prostatakarzinomrisiko bedingen, z.B. HPC1/RNASEL, für Komponenten der natürlichen Immunantwort. Entsprechend hatten wir eine verminderte Expression solcher Gene in Karzinomgeweben beobachtet, speziell solcher, die am Interferon-Signalweg beteiligt sind, und besonders in Tumoren, die Hypomethylierung endogener LINE-1 Retroelemente aufwiesen. Wir verfolgen nun die Hypothese, wonach verminderte Methylierung endogener Retroelemente während der Progression des Prostatakarzinoms zu deren Reexpression führt, was wiederum eine antivirale Antwort auslöst, der die Tumorzelle durch weitere genetische und epigenetische Veränderungen, besonders in Interferon-Signalwegen, begegnet. Diese Hypothese hat wichtige Konsequenzen für die Anwendung epigenetischer und immunologischer Therapien beim Prostatakarzinom. In der Fortsetzung des Projekts möchten wir den beiden wichtigsten Befunden im ersten Förderungszeitraum weiter nachgehen. Zum einen werden wir neu entdeckte Veränderungen in der Expression und Methylierung bestimmter androgen-regulierter endogener HERV-K Retroviren näher analysieren, die verantwortlichen Mechanismen aufklären und untersuchen, welche weiteren Proviren davon betroffen sind. Zum anderen haben wir in der ersten Projektphase den Verlust der Proteinkinase JAK1 als Schlüsselfaktor bei der Inaktivierung des Interferon-Signalwegs ausgemacht und werden nun die Auswirkungen von JAK1-Reexpression in Prostatakarzinomzelllinien analysieren. Fortgeführt werden Untersuchungen zur Assoziation der beobachteten Veränderungen in antiviralen Genen und Retroelementen zu klinischen Parametern des Prostatakarzinoms.