Regulation der Dual-Leucine-Zipper-Bearing Kinase durch "prädiabetische" Signale

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Diabetes mellitus Typ 2 ist gekennzeichnet durch einen relativen Insulinmangel aufgrund einer inadäquaten Insulinbiosynthese und –sekretion in den Insulin produzierenden Beta-Zellen der Langerhans’schen Inseln des endokrinen Pankreas. Primär scheint eine periphere Insulinresistenz mit Adipositas als wichtigem Risikofaktor zu sein. Im Rahmen einer prädiabetischen Stoffwechsellage wird die Beta-Zelle vermehrt Cytokinen und oxidativem Stress ausgesetzt, Signalen, die zu einem apoptotischen Zelltod führen. Erst die Beta-Zelldekompensation mit dem Verlust von Funktion und Masse führt zu klinisch apparenten Diabetes mellitus. Die molekulare Ursache der Dekompensation ist unklar. Eigene Untersuchungen in der Beta-Zelllinie HIT zeigten eine Hemmung des Beta-Zell-protektiven Transkriptionsfaktors CREB und die Induktion eines apoptotischen Zelltodes durch die Dual-Leucine-Zipper-Bearing Kinase (DLK). In dem hier beantragten Projekt soll die Regulation der DLK durch prädiabetische Signale in vitro und in vivo untersucht, sowie die Bedeutung der DLK für die Beta-Zellapoptose und Progression einer prädiabetischen Stoffwechsellage in zwei Tiermodellen dargestellt werden. Die Ergebnisse können auf die Rolle der DLK in der Entwicklung des Diabetes mellitus hinweisen und DLK als neuartiges Therapieziel identifizieren.