高LET放射線による細胞分裂死誘導メカニズムの解明とがん治療への応用

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本研究の目的は高い線エネルギー付与（高LET）効果を持つ重粒子線が低LETであるX線やガンマ線と比較して細胞に照射時に高い確率で細胞分裂死を誘導する現象に着目し、その分子メカニズムの解明を目指すものである。がん化した細胞は半数以上がp53遺伝子に変異を持つことが知られている。そのため転写産物であるp53タンパク質依存的な細胞死であるアポトーシスの活性が低下しているためにがん細胞では低LET放射線によるアポトーシスの誘導が十分ではないという課題があった。一方で高LET放射線である重粒子線はp53に依存しない細胞分裂死を高頻度で誘導することが知られており、低LET放射線より高いがん治療効果を示すが、その作用機序に関しては不明な点が多かった。そこで、本研究では重粒子線がいかに細胞に対して細胞分裂死を誘導するか、分子メカニズムの解明を目指す。そのために高LET放射線が細胞内の染色体に損傷を与える際、低LET放射線と比較して複雑な損傷を与えるために、染色体の3次元構造レベルで大きな変化を及ぼすと仮定してその解明を染色体立体配座補足法を用いて解析する。さらに細胞分裂の際に正確に染色体を分配するために必要な中心体の数の維持に高LET放射線が影響を与えることは申請者が以前に報告済みであるが、本課題では中心体タンパク質やDNA修復タンパク質の関与など、分子レベルでの解析を進める。構造、分子レベルでの解析により高LET放射線による効率的ながん細胞への細胞分裂死の誘導メカニズムの解明を実施する。