Identification and characterisation of complement factor C5 as quantitative trait gene that modifies liver fibrogenesis in mono- and polygenic mouse models (P01)

肝纤维化作为慢性肝损害的共同终点，在肝移植中没有明显的治疗选择。对于个体而言，各种不同的纤维化进展是一种不确定的遗传风险因素。本研究重点关注C5基因组，通过基因组学方法对实验性肝纤维化风险因子进行分析（Nat Genet 2005;37：835-843），并对抗肝纤维化治疗药物进行鉴定。在转基因小鼠中，C5受体的表达或对受体C5 R1/C5 L2的修饰可使韦尔登发生纤维化的分子机制得以证实。在一项补充研究中，抗C5-Interventionen（肽受体拮抗剂）对体外激活肝硬化和体内纤维化的抗纤维化作用被证实。在一个新的基础上进行Mausmodell分析时，会出现Schließlich，但不会导致C5-abhängig Leberfibrose的毒性，也不会出现风险因素的修饰。使用一种肾纤维化模型进行韦尔登，其结果并非仅适用于患有肝纤维化（z.B. nach Lebertransplantation）relevant sind，sondern gleichzeitig Modellcharakter für andere Organfibrosen besitzen.

Die Leberfibrose als gemeinsame Endstrecke aller chronischen Lebererkrankungen stellt ein zunehmendes medizinisches und gesundheitsökonomisches Problem dar, da - bis auf die Lebertransplantation - keine Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Für die individuell sehr variable Fibroseprogression sind neben exogenen Einflüssen weitgehend unbekannte genetische Risikofaktoren verantwortlich. Das Projekt fokussiert auf das Gen des Komplementfaktors C5, das wir durch Genomanalyse in experimentellen Kreuzungen von Inzuchtmäusen als fibrogenen Risikofaktor (Nat Genet 2005;37:835-843) und Zielmolekül für antifibrotische Therapien identifizierten. Die molekularen Mechanismen der fibrogenen Effekte werden jetzt in transgenen Mauslinien, die C5 überexprimieren oder eine Defizienz der Rezeptoren C5R1 / C5L2 aufweisen und mit Hilfe bakterieller künstlicher Chromosomen hergestellt wurden, untersucht. In einem komplementären Ansatz werden die antifibrotischen Effekte von Anti-C5-Interventionen (peptidische Rezeptorantagonisten) auf aktivierte hepatischer Sternzellen in vitro und während der Fibrogenese in vivo untersucht. Schließlich wird in einem neu entwickelten kongenen Mausmodell analysiert, ob die nicht toxisch induzierte Leberfibrose C5-abhängig ist oder durch andere Risikofaktoren modifiziert wird. Die Ergebnisse werden mit einem Modell der renalen Fibrogenese verglichen, da sie wahrscheinlich nicht nur für Patienten mit rasch progredienter Leberfibrose (z.B. nach Lebertransplantation) relevant sind, sondern gleichzeitig Modellcharakter für andere Organfibrosen besitzen.