The impact of the LIM domain proteins FHL2 and CRP2 on hepatic stellate cell activation and its crosstalk with TGF-beta signalling pathways in hepatic fibrogenesis (P05)

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Wir konnten zeigen, dass die beiden LIM-Domänen-Proteine Four-and-a-Half-LIM-Domänen Protein (FHL2) und Cysteine-rich Protein 2 (CRP2) transkriptionelle Koaktivatoren sind, die in der Wundheilung wichtige Funktionen besitzen. Unter Vermittlung von RhoGTPasen und induziert durch bioaktive Lipide transloziert FHL2 von der Zellmembran in den Nukleus. Zudem ist bekannt, dass die Expression von FHL2 und CSRP2 in einigen Zelltypen durch TGF-β1 gesteigert wird. In dem vorliegenden Projekt soll die Regulation und Funktion von FHL2 und CSRP2 in hepatischen Sternzellen (HSC) untersucht werden. Es soll analysiert werden, wie TGF- β und Sphingosin-1-Phosphat die Expression dieser Gene in kultivierten HSC und in fibrosierenden Lebererkrankungen beeinflussen. Dazu werden spezifische kleinmolekulare Inhibitoren, siRNAs sowie Aptamere gegen FHL2, CRP2 und einzelne Signalkomponenten eingesetzt und der Einfluss Smad-vermittelter Signalwege bestimmt. Des Weiteren soll analysiert werden, ob FHL2-, CSRP2- oder FHL2/CSRP2-defiziente Mäuse ein unterschiedliches Fibrosierungspotenzial besitzen. Haplotypen-Analysen sollen zeigen, ob CSRP2- oder FHL2 im Menschen als Prädispositionsmarker dienen können und ob sich aus dem Verständnis der Funktion beider Gene neue Therapieformen fibrosierender Erkrankungen ableiten lassen.