副腎の老化の制御による個体老化のコントロールと健康長寿を目指す研究

本研究の目的は、副腎皮質から産生分泌されるステロイドホルモンである糖質コルチコイド（Glucocorticoid: GC）の老化促進の役割を解明することである。これまでに、高齢マウスではGC分泌の日内変動がほぼ消失し、一日を通じて一番高くなるはずの夜並みの高い状態が続くことが明らかになった。本研究は、そのメカニズムの解析と、副腎の老化が及ぼす全身老化への影響を解析することを目的としている。これまでに、副腎皮質束状帯に蓄積した老化細胞において、何らかの機序により、ステロイド産生における最も重要な因子であるSF1の発現が誘導され、ステロイド産生および分泌が誘導されること、老化細胞の除去によりその現象が抑えられることが示唆されていた。2022年度は、高GCにおける時計遺伝子群の関与について解析した。その結果、老化副腎皮質では、時計遺伝子のコアループフィードバックの破綻が起こることにより、GC合成酵素であるStARとCYP11A1の転写が変化し、GC分泌の撹乱が起こる系が考えられ、加齢によって時計遺伝子依存的に変化するGC合成系の存在が示唆された。さらにメカニズムを追求するため、2020年に東京大学医科学研究所の中西真教授らが報告したp16発現誘導されると蛍光色素であるTomatoが発現するマウス（p16-CreERT2- tdTomato mouse）を用いて、老化副腎皮質束状帯細胞のsingle cell NGS解析を行う予定のため、準備中である。また、全身老化への影響を調べるため、肝臓、骨格筋組織の解析を行った。その結果、GC分泌の日内変動が消失する24ヶ月齢以降に、エネルギー代謝に関与する酵素群の遺伝子発現が、ダイナミックに変化することが示唆された。高GCがフレイルに関与する可能性が考えられ、今後解析を行う予定としている。

本研究の目的は、副腎皮質から産生分泌されるステロイドホルモンである糖質コルチコイド（Glucocorticoid: GC）の老化促進の役割を解明することである。これまでに、高齢マウスではGC分泌の日内変動がほぼ消失し、一日を通じて一番高くなるはずの夜並みの高い状態が続くことが明らかになった。本研究は、そのメカニズムの解析と、副腎の老化が及ぼす全身老化への影響を解析することを目的としている。これまでに、副腎皮質束状帯に蓄積した老化細胞において、何らかの機序により、ステロイド産生における最も重要な因子であるSF1の発現が誘導され、ステロイド産生および分泌が誘導されること、老化細胞の除去によりその現象が抑えられることが示唆されていた。2022年度は、高GCにおける時計遺伝子群の関与について解析した。その結果、老化副腎皮質では、時計遺伝子のコアループフィードバックの破綻が起こることにより、GC合成酵素であるStARとCYP11A1の転写が変化し、GC分泌の撹乱が起こる系が考えられ、加齢によって時計遺伝子依存的に変化するGC合成系の存在が示唆された。さらにメカニズムを追求するため、2020年に東京大学医科学研究所の中西真教授らが報告したp16発現誘導されると蛍光色素であるTomatoが発現するマウス（p16-CreERT2- tdTomato mouse）を用いて、老化副腎皮質束状帯細胞のsingle cell NGS解析を行う予定のため、準備中である。また、全身老化への影響を調べるため、肝臓、骨格筋組織の解析を行った。その結果、GC分泌の日内変動が消失する24ヶ月齢以降に、エネルギー代謝に関与する酵素群の遺伝子発現が、ダイナミックに変化することが示唆された。高GCがフレイルに関与する可能性が考えられ、今後解析を行う予定としている。