器官サイズ制御シグナルＨｉｐｐｏ経路による上皮管腔組織の３次元構築機構の解明

通过器官大小控制信号Hippo通路阐明上皮管腔组织的三维构建机制

• 批准号: 13J08895
• 负责人: 畠 星治
• 金额: $ 2.53万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J08895/
• 关键词: Hippo経路; YAP; 上皮管腔組織; 器官サイズ; 小型魚類; 3次元細胞培養

上皮管腔組織は、多細胞生物における多くの器官の基盤的構造であり、生体の生理機能の根幹をなすものである。これまでに、上皮管腔組織形成不全YAP変異メダカの解析により、Hippo-YAP器官サイズ経路が上皮管腔組織の３次元組織構築を担うことを見出してきたが、その分子機構は未解明なままである。昨年度までに、上皮管腔組織形成不全の原因が、組織を構成する個々の細胞において細胞張力を生み出すアクトミオシンの活性が低下し、細胞外基質の一つであるファイブロネクチンが重合化不全に至るためであることを、網膜および心臓組織において明らかにしてきた。組織を構成する細胞の張力は、本研究で見出されたアクチン経路に加えて、もう一つの細胞内骨格系である微小管によっても形成・維持されている。興味深いことに、微小管の形成と抑留を担い、主要微小管形成中心として機能する中心体に、Hippo経路の構成分子の多くが局在することが知られている。本年度は、中心体および微小管の観点から、Hippo経路による3次元組織構築機構の解明に取り組んだ。Hippo経路の主要構成因子であるMst1/2とSav1は中心体キナーゼNek2Aの活性を制御していることが知られており、Nek2Aの制御不全は間期における２つの中心体の連結不全を引き起こす。しかしながら、中心体連結の細胞生物学的意義は未解明であったため、培養細胞系において検討を行った。その結果、中心体間の間隔の増大に伴って、細胞内小器官の位置異常や細胞移動能の低下に至ることを見出した。このため、Hippo経路の破綻により中心体連結の制御異常に至り、微小管を介した細胞移動や細胞張力といった細胞機能に影響を与える可能性が示唆された。今後は、培養細胞で見出された成果を生物個体において適用することで、Hippo経路による3次元組織構築機構の細胞、細胞内オルガネラおよび分子レベルでの解明に繋がることが期待される。

Epithelial tissue is the structure of the basal plate of many organs in multicellular organisms, and the root of physiological functions of organisms. The molecular mechanism of Hippo-YAP organ pathway and epithelial lumen tissue is not yet understood. In the past year, the reasons for the incomplete formation of epithelial lumen tissue, the low activity of cell tension, the low activity of extracellular matrix, the incomplete formation of epithelial lumen tissue, the low activity of extracellular matrix, the low activity This study shows that there is an increase in cellular tension in tissue composition, and that there is an increase in the formation and maintenance of intracellular skeletal systems. Deep interest, microtube formation and retention, main microtube formation center, function center, Hippo circuit constituent molecules and multiple-site knowledge This year, the center body and the micro tube are divided into two groups: the Hippo circuit and the three-dimensional organization structure. The main components of the Hippo circuit are Mst1/2 and Sav1, which control the activity of Nek 2A. The significance of centrosome linkage in cell biology is not yet understood. The results showed that the space between centrosomes was increased, the position of small organs in cells was abnormal, and the cell mobility was decreased. The possibility of abnormal control of centrosome links, microtubule, cell movement, cell tension, and cell function is demonstrated. In the future, the results of cell culture will be applied to biological individuals. The Hippo pathway will be used to construct three-dimensional tissue structures in cells, cells and molecules.

项目成果

Centrosomal linker and microtubule dependent forces cooperate to ensure centrosome cohesion

中心体连接体和微管依赖力合作确保中心体凝聚力

• 发表时间: 2015
• 作者: Marko Panic;Shoji Hata;Annett Neuner;Elmar Schiebel
• 通讯作者: Elmar Schiebel

がん遺伝子産物YAPの新規翻訳後修飾アセチル化の同定ならび機能解析

癌基因产物 YAP 的新型翻译后修饰乙酰化的鉴定和功能分析

• 发表时间: 2014
• 作者: 畠 星治;平山 順;仁科博史
• 通讯作者: 仁科博史

Proximity Mapping of Human Separase by BioID Approach

通过 BioID 方法进行人类分离酶的邻近图谱分析

• 发表时间: 2015
• 作者: Fikret G. Agrican;Shoji Hata;Elmar Schiebel
• 通讯作者: Elmar Schiebel

Screening with a novel cell-based assay for TAZ activators identifies a compound that enhances myogenesis in C2C12 cells and facilitates muscle repair in the muscle injury model.

使用基于 TAZ 激活剂的新型细胞测定法进行筛选，鉴定出一种化合物，该化合物可增强 C2C12 细胞的肌生成并促进肌肉损伤模型中的肌肉修复。

• 发表时间: 2014
• 期刊: Mol. Cell Biol.
• 作者: Yang Z;Nakagawa K;Sarkar A;Maruyama J;Iwasa H;Bao Y;Ishigami-Yuasa M;Ito S;Kagechika H;Hata S;Nishina H;Abe S;Kitagawa M;Hata Y
• 通讯作者: Hata Y

YAP is essential for tissue tension to ensure vertebrate 3D body shape.

• DOI: 10.1038/nature14215
• 发表时间: 2015-05-14
• 期刊: Nature
• 影响因子: 64.8
• 作者: Porazinski S;Wang H;Asaoka Y;Behrndt M;Miyamoto T;Morita H;Hata S;Sasaki T;Krens SFG;Osada Y;Asaka S;Momoi A;Linton S;Miesfeld JB;Link BA;Senga T;Shimizu N;Nagase H;Matsuura S;Bagby S;Kondoh H;Nishina H;Heisenberg CP;Furutani-Seiki M
• 通讯作者: Furutani-Seiki M