器官サイズ制御シグナルＨｉｐｐｏ経路による上皮管腔組織の３次元構築機構の解明

通过器官大小控制信号Hippo通路阐明上皮管腔组织的三维构建机制

基本信息

批准号：
13J08895
负责人：
畠星治
金额：
$ 2.53万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J08895/
关键词：
Hippo経路 YAP 上皮管腔組織器官サイズ小型魚類 3次元細胞培養

项目摘要

上皮管腔組織は、多細胞生物における多くの器官の基盤的構造であり、生体の生理機能の根幹をなすものである。これまでに、上皮管腔組織形成不全YAP変異メダカの解析により、Hippo-YAP器官サイズ経路が上皮管腔組織の３次元組織構築を担うことを見出してきたが、その分子機構は未解明なままである。昨年度までに、上皮管腔組織形成不全の原因が、組織を構成する個々の細胞において細胞張力を生み出すアクトミオシンの活性が低下し、細胞外基質の一つであるファイブロネクチンが重合化不全に至るためであることを、網膜および心臓組織において明らかにしてきた。組織を構成する細胞の張力は、本研究で見出されたアクチン経路に加えて、もう一つの細胞内骨格系である微小管によっても形成・維持されている。興味深いことに、微小管の形成と抑留を担い、主要微小管形成中心として機能する中心体に、Hippo経路の構成分子の多くが局在することが知られている。本年度は、中心体および微小管の観点から、Hippo経路による3次元組織構築機構の解明に取り組んだ。Hippo経路の主要構成因子であるMst1/2とSav1は中心体キナーゼNek2Aの活性を制御していることが知られており、Nek2Aの制御不全は間期における２つの中心体の連結不全を引き起こす。しかしながら、中心体連結の細胞生物学的意義は未解明であったため、培養細胞系において検討を行った。その結果、中心体間の間隔の増大に伴って、細胞内小器官の位置異常や細胞移動能の低下に至ることを見出した。このため、Hippo経路の破綻により中心体連結の制御異常に至り、微小管を介した細胞移動や細胞張力といった細胞機能に影響を与える可能性が示唆された。今後は、培養細胞で見出された成果を生物個体において適用することで、Hippo経路による3次元組織構築機構の細胞、細胞内オルガネラおよび分子レベルでの解明に繋がることが期待される。

上皮腔组织是多个细胞生物中许多器官的基本结构，并构成了生物体生理功能的基础。到目前为止，已经发现对hippo-yap器官大小途径的YAP突变甲甲虫的分析已发现hippo-yap器官大小途径是造成上皮腔组织的三维组织的原因，但其分子机制仍然不清楚。直到去年，在视网膜和心脏组织中已经揭示了上皮腔组织形成的原因是，在组成组织的单个细胞中产生细胞张力的肌动蛋白的活性减少了，从而导致纤连蛋白的聚合，这是纤连蛋白的聚合。构成组织的细胞的张力是由本研究中发现的肌动蛋白途径以及另一个细胞内骨骼系统的微管形成和维持的。有趣的是，众所周知，河马途径的许多组成分子都位于中心体，该中心体负责微管，并充当主要的微管形成中心。今年，我们从中心体和微管的角度使用河马途径来阐明使用河马途径的3D组织构建机制。已知河马途径MST1/2和SAV1的主要成分调节中心体激酶NEK2A的活性，而Nek2a的失调会导致相互作用期间两个中心体的异位链接。但是，尚未了解中心体连接的细胞生物学意义，因此在培养的细胞系中研究了细胞系。结果，发现中心体之间间距的增加导致细胞内细胞器的异常定位和细胞迁移能力的降低。因此，已经提出，河马途径的失败会导致中心体连接的异常调节，这可能会影响细胞功能，例如通过微管和细胞张力迁移细胞迁移。将来，希望通过在生物学个体中应用在培养细胞中发现的结果，这将导致通过细胞，细胞内细胞器和分子水平的河马途径阐明三维组织构建机制。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Centrosomal linker and microtubule dependent forces cooperate to ensure centrosome cohesion

中心体连接体和微管依赖力合作确保中心体凝聚力

DOI：
发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
0
作者：
Marko Panic;Shoji Hata;Annett Neuner;Elmar Schiebel
通讯作者：
Elmar Schiebel

がん遺伝子産物YAPの新規翻訳後修飾アセチル化の同定ならび機能解析

癌基因产物 YAP 的新型翻译后修饰乙酰化的鉴定和功能分析

DOI：
发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
0
作者：
畠星治;平山順;仁科博史
通讯作者：
仁科博史

Proximity Mapping of Human Separase by BioID Approach

通过 BioID 方法进行人类分离酶的邻近图谱分析

DOI：
发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
0
作者：
Fikret G. Agrican;Shoji Hata;Elmar Schiebel
通讯作者：
Elmar Schiebel

YAP is essential for tissue tension to ensure vertebrate 3D body shape.

DOI：
10.1038/nature14215
发表时间：
2015-05-14
期刊：
Nature
影响因子：
64.8
作者：
Porazinski S;Wang H;Asaoka Y;Behrndt M;Miyamoto T;Morita H;Hata S;Sasaki T;Krens SFG;Osada Y;Asaka S;Momoi A;Linton S;Miesfeld JB;Link BA;Senga T;Shimizu N;Nagase H;Matsuura S;Bagby S;Kondoh H;Nishina H;Heisenberg CP;Furutani-Seiki M
通讯作者：
Furutani-Seiki M

器官サイズを調節する転写共役因子YAPの活性制御

YAP 活性的调节，YAP 是调节器官大小的转录辅助因子