器官サイズ制御シグナルＨｉｐｐｏ経路による上皮管腔組織の３次元構築機構の解明

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上皮管腔組織は、多細胞生物における多くの器官の基盤的構造であり、生体の生理機能の根幹をなすものである。これまでに、上皮管腔組織形成不全YAP変異メダカの解析により、Hippo-YAP器官サイズ経路が上皮管腔組織の３次元組織構築を担うことを見出してきたが、その分子機構は未解明なままである。昨年度までに、上皮管腔組織形成不全の原因が、組織を構成する個々の細胞において細胞張力を生み出すアクトミオシンの活性が低下し、細胞外基質の一つであるファイブロネクチンが重合化不全に至るためであることを、網膜および心臓組織において明らかにしてきた。組織を構成する細胞の張力は、本研究で見出されたアクチン経路に加えて、もう一つの細胞内骨格系である微小管によっても形成・維持されている。興味深いことに、微小管の形成と抑留を担い、主要微小管形成中心として機能する中心体に、Hippo経路の構成分子の多くが局在することが知られている。本年度は、中心体および微小管の観点から、Hippo経路による3次元組織構築機構の解明に取り組んだ。Hippo経路の主要構成因子であるMst1/2とSav1は中心体キナーゼNek2Aの活性を制御していることが知られており、Nek2Aの制御不全は間期における２つの中心体の連結不全を引き起こす。しかしながら、中心体連結の細胞生物学的意義は未解明であったため、培養細胞系において検討を行った。その結果、中心体間の間隔の増大に伴って、細胞内小器官の位置異常や細胞移動能の低下に至ることを見出した。このため、Hippo経路の破綻により中心体連結の制御異常に至り、微小管を介した細胞移動や細胞張力といった細胞機能に影響を与える可能性が示唆された。今後は、培養細胞で見出された成果を生物個体において適用することで、Hippo経路による3次元組織構築機構の細胞、細胞内オルガネラおよび分子レベルでの解明に繋がることが期待される。