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ストレス応答性MAPキナーゼ系の肝再生における機能解析

应激反应性MAP激酶系统在肝再生中的功能分析

基本信息

批准号：
08J05261
负责人：
畠星治
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J05261/
关键词：
ストレス MAPキナーゼ JNK Hippo YAP 翻訳後修飾肝再生肝癌 SAPK 肝形成胎生致死遺伝子破壊 Cre-loxP 遺云子破壊

项目摘要

ストレス応答性MAPキナーゼであるJNK(別名SAPK)は、様々なストレスにより活性化し、細胞の生死を制御することで、種々の生理応答を引き起こすことが知られている。また、2003年に発見されたHippoシグナル系は、器官のサイズを制御するシグナル系として注目されている。申請者のグループでは、JNK系が、Hippoシグナル系とクロストークすること、また、マウスの肝臓ではHippo系が強く活性化していることを見出している。そこで肝再生時におけるJNKおよびHippo系の役割を解明することを目的に実験を行った。Hippo系の標的分子であるYAP転写共役因子の動態を観察する過程で、以下の知見を見出した。1)DNAアルキル化剤であるMMSによって、YAPは脱リン酸化され、細胞質から核へ移行すること、2)アセチル化酵素CBPによってYAPはそのC末端がアセチル化されること、3)このアセチル化部位はメダカ、マウス、ヒトで高度に保存されていること、また、4)アセチル化部位特異的な抗体を調製し、内在でもこの翻訳後修飾が誘導されること、さらに5)脱アセチル化酵素Sirtでこのアセチル化ははずされることを見出した。肝臓でYAPが過剰に発現したり、Hippo系が不活化すると、肝臓のサイズは数倍にまで膨れ上がり、最終的には肝癌が発症することが示されているが、今回見出されたMMSによるYAPのアセチル化は、再生肝のみならず病態肝発症の分子機構の解明に貢献すると考える。

The response of JNK(alias SAPK) to the activation of cells, the control of life and death, the physiological response of species. In 2003, the Hippocrates were discovered to be responsible for the control of organs and organs. The applicant's name, JNK system, Hippo system, and the name of Hippo system are strongly activated. The purpose of this study is to clarify the relationship between JNK and Hippo. The following observations are made on the dynamic observation of the YAP cofactor in the Hippo system target molecules. 1)DNA fragmentation: MMS, YAP reverse acidification, cytoplasmic nuclear migration; 2) DNA fragmentation: CBP reverse YAP reverse C-terminal fragmentation; 3) DNA fragmentation: highly conserved; 4) DNA fragmentation: site-specific antibody modulation, intrinsic post-translational modification; 5) The enzyme Sirt is the enzyme that binds the enzyme. YAP is found in liver tissue, Hippo is not activated, liver tissue expands several times, liver cancer develops eventually, MMS is found, YAP is found in liver tissue and contributes to the elucidation of molecular mechanisms of liver disease.