ストレス応答性MAPキナーゼ系の肝再生における機能解析

应激反应性MAP激酶系统在肝再生中的功能分析

• 批准号: 08J05261
• 负责人: 畠 星治
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J05261/
• 关键词: ストレス; MAPキナーゼ; JNK; Hippo; YAP; 翻訳後修飾; 肝再生; 肝癌; SAPK; 肝形成; 胎生致死; 遺伝子破壊; Cre-loxP; 遺云子破壊

ストレス応答性MAPキナーゼであるJNK(別名SAPK)は、様々なストレスにより活性化し、細胞の生死を制御することで、種々の生理応答を引き起こすことが知られている。また、2003年に発見されたHippoシグナル系は、器官のサイズを制御するシグナル系として注目されている。申請者のグループでは、JNK系が、Hippoシグナル系とクロストークすること、また、マウスの肝臓ではHippo系が強く活性化していることを見出している。そこで肝再生時におけるJNKおよびHippo系の役割を解明することを目的に実験を行った。Hippo系の標的分子であるYAP転写共役因子の動態を観察する過程で、以下の知見を見出した。1)DNAアルキル化剤であるMMSによって、YAPは脱リン酸化され、細胞質から核へ移行すること、2)アセチル化酵素CBPによってYAPはそのC末端がアセチル化されること、3)このアセチル化部位はメダカ、マウス、ヒトで高度に保存されていること、また、4)アセチル化部位特異的な抗体を調製し、内在でもこの翻訳後修飾が誘導されること、さらに5)脱アセチル化酵素Sirtでこのアセチル化ははずされることを見出した。肝臓でYAPが過剰に発現したり、Hippo系が不活化すると、肝臓のサイズは数倍にまで膨れ上がり、最終的には肝癌が発症することが示されているが、今回見出されたMMSによるYAPのアセチル化は、再生肝のみならず病態肝発症の分子機構の解明に貢献すると考える。

ス ト レ ス 応 a sexual MAP キ ナ ー ゼ で あ る JNK (alias SAPK) は, others 々 な ス ト レ ス に よ り activeness の し, cell death を suppression す る こ と で, kind of 々 の physiological 応 answer を lead き up こ す こ と が know ら れ て い る. ま た, 2003 に 発 see さ れ た Hippo シ グ ナ ル は, organ の サ イ ズ を suppression す る シ グ ナ ル department と し て attention さ れ て い る. Applicants の グ ル ー プ で は, JNK が, Hippo シ グ ナ ル department と ク ロ ス ト ー ク す る こ と, ま た, マ ウ ス の is crucial liver で は Hippo is strong が く activeness し て い る こ と を shows し て い る. When そ こ で liver regeneration に お け る JNK お よ び cut を Hippo is の service interpret す る こ と を purpose に be 験 を line っ た. The target molecules of the Hippo series であるYAP転 write the dynamics of the co-working factors <e:1> を観 observe the する process で, and the following <s:1> insights を reveal the た. 1) DNA ア ル キ ル the tonic で あ る MMS に よ っ て, YAP は リ off ン acidification さ れ, cytoplasmic か ら nuclear へ transitional す る こ と, 2) ア セ チ ル phenoloxidase CBP に よ っ て YAP は そ の C terminal が ア セ チ ル change さ れ る こ と, 3) こ の ア セ チ ル change parts は メ ダ カ, マ ウ ス, ヒ ト で highly に save さ れ て い る こ と , ま た, 4) ア セ チ ル site specific antibody を な し modulation, inner で も こ の modification after turn 訳 が induced さ れ る こ と, さ ら に 5) to take off the ア セ チ ル phenoloxidase Sirt で こ の ア セ チ ル change は は ず さ れ る こ と を shows し た. Routine liver で YAP が through turning に 発 now し た り, Hippo が inactive す る と routine, liver の サ イ ズ several times は に ま で bentonite on れ が り, eventually に は liver が 発 disease す る こ と が shown さ れ て い る が, today toodles さ れ た MMS に よ る YAP の ア セ チ ル は and regeneration of liver の み な ら ず の molecular pathological liver 発 disease agency の interpret す に contribution Youdaoplaceholder0 tests える.

项目成果

Hematopoiesis-dependent expression of CD44 in murine hepatic progenitor cells

小鼠肝祖细胞中造血依赖性 CD44 表达

• 发表时间: 2009
• 期刊: Biochem.Biophys.Res.Commun. 379
• 作者: Ohata;S;et al.
• 通讯作者: et al.