黄色ブドウ球菌ヘム輸送蛋白質群を標的とした実験科学・計算科学両面からの阻害剤開発

针对金黄色葡萄球菌血红素转运蛋白的实验和计算科学抑制剂的开发

• 批准号: 13J06526
• 负责人: 森脇 由隆
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J06526/
• 关键词: 蛋白質化学; ヘム; 黄色ブドウ球菌; 計算科学; 生物物理学; 分子動力学; 構造生物学; 病原性細菌

当該年度では、Isd蛋白質間のヘム輸送の瞬間に現れるIsd-ヘム-Isdの三者複合体において、2つのIsd蛋白質がヘムに同時に配位する瞬間を、量子化学計算と分子力学のハイブリッド法であるONIOM法を用いて理論的な見地から考察した。一方のIsd-hemeの1:1の安定な複合体に対し、apo体のIsd蛋白質が重なるようMDシミュレーションでターゲッティングさせたところ、ヘムをハサミの支点になぞらえて2分子のIsd蛋白質がハサミの刃のようにドッキングした複合体が最も安定であることが新たに判明した。この瞬間、各Isd蛋白質のチロシン残基がヘムの鉄原子に上下から同時に配位結合を形成することができ、エネルギー計算からこの状態は準安定構造であることを証明した。これまでIsd蛋白質は、nMオーダーの強力な蛋白質―ヘム結合を持つにも関わらず、同種のIsd蛋白質相手のみ選択的に瞬時にヘムを輸送することが可能であることがこれまで分子機構上不明とされてきた。ここで、本研究で示されたこの準安定な三者複合体中では、ヘムとIsd蛋白質のチロシン間の結合が一時的に中和され、両蛋白質にゆるく結合されている状態であることが判明した。この分子機構はこれまでに例がなく、新種のヘム輸送機構である。一方で、近年のゲノム解析の結果から炭疽菌など一部の有名なグラム陽性病原菌にも同様の蛋白質がコードされていることが判明しつつある。本研究の結果は、人体に悪影響を及ぼす黄色ブドウ球菌や炭疽菌などが必須栄養素とする鉄獲得を封じるための阻害剤開発への知見を切り拓くだろう。

When the moment of transportation between Isd and Isd proteins appears, the moment of coordination between Isd and Isd proteins, quantum chemical calculation and molecular mechanics are investigated by ONIOM method. The 1:1 stable complex of a single molecule of Isd protein was found to be the most stable complex of the two molecules. This is the proof of the formation of the quasi-stable structure of the iron atom at the same time as the iron atom at the same time. The molecular mechanism of Isd protein is unknown. This study shows that the binding between isd protein and Isd protein in the quasi-stable three-way complex is neutral and the binding between Isd protein and Isd protein is stable. The molecular mechanism is a new type of transport mechanism. In recent years, the analysis results of anthrax and some well-known positive pathogens have been identified. The results of this study provide insight into the effects of iron on the human body and the development of inhibitors of iron production.

项目成果

Selective binding of antimicrobial porphyrins to the hame-receptor IsdH-NEAT3 of Staphylococcus aureus.

抗菌卟啉与金黄色葡萄球菌的 hame 受体 IsdH-NEAT3 的选择性结合。

• DOI: 10.1002/pro.2276
• 发表时间: 2013
• 期刊: Protein Science
• 影响因子: 8
• 作者: (編者)本村凌二;(著者)本村凌二;井上秀太郎;中西麻澄;池口守;樋脇博敏;渡辺耕;中川亜希;島田誠;長谷川敬;志内一興;伊藤雅之;橋本資久;宮崎亮;澤田典子;岡田泰介;佐藤昇;田中創;上野愼也;三津間康幸;高橋亮介;大清水裕;Yoshitaka Moriwaki;Nhuan Vu
• 通讯作者: Nhuan Vu

計算と実験による黄色ブドウ球菌のIsd蛋白質間ヘム輸送機構の解明

通过计算和实验阐明金黄色葡萄球菌Isd蛋白之间的血红素转运机制

• 发表时间: 2014
• 作者: 森脇 由隆;寺田 透;Jose M. M. Caaveiro;津本 浩平;清水 謙多郎
• 通讯作者: 清水 謙多郎

黄色ブドウ球菌のIsd-NEATドメイン間におけるヘム輸送についての考察

金黄色葡萄球菌 Isd-NEAT 结构域之间血红素运输的考虑

• 发表时间: 2013
• 作者: 森脇 由隆;寺田 透;Jose M. M. Caaveiro;津本 浩平;清水 謙多郎;Yoshitaka Moriwaki;森脇 由隆
• 通讯作者: 森脇 由隆

黄色ブドウ球菌のヘム輸送蛋白質群Isd systemにおけるその構造類似性とヘムの不可逆輸送に関する考察

金黄色葡萄球菌血红素转运蛋白组ISD系统结构相似性及血红素不可逆转运探讨

• 发表时间: 2013
• 作者: 森脇 由隆;寺田 透;Jose M. M. Caaveiro;津本 浩平;清水 謙多郎;Yoshitaka Moriwaki;森脇 由隆;森脇 由隆
• 通讯作者: 森脇 由隆

Heme-transfer mechanism of structurally similar Isd NEAT domains of Staphylococcus aureus exhibiting different affinities for heme.

金黄色葡萄球菌结构相似的 Isd NEAT 结构域的血红素转移机制，对血红素表现出不同的亲和力。

• 发表时间: 2014
• 作者: 森脇 由隆;寺田 透;Jose M. M. Caaveiro;津本 浩平;清水 謙多郎;Yoshitaka Moriwaki
• 通讯作者: Yoshitaka Moriwaki