ＮＡＬＰ３　インフラマソーム新規制御分子の探索と解析

NALP3インフラマソームは、炎症性サイトカインであるIL-1β/18の産生を制御するタンパク質複合体である。NALP3インフラマソームの過度の活性化は、痛風や糖尿病といった様々な炎症性疾患の発症に大きく寄与するため、その制御方法の確立は非常に重要な課題である。これまでの解析から、申請者はアセチル化された微小管によるNALP3インフラマソームの活性化機構を発見した（Misawa et al. Nature Immunology 2013）。更なる解析から、申請者はフィトケミカルとして広く知られるレスベラトロールが、アセチル化された微小管を介したNALP3インフラマソームの活性化を抑制することを発見した（Misawa et al. International Immunology 2015）。高濃度のレスベラトロールは、微小管のアセチル化に加えて、ミトコンドリア傷害に起因する活性酸素種の産生も効率よく阻害するため、より強力な抗炎症効果を発揮することが明らかとなった。レスベラトロールは細胞毒性が非常に低いため、長期に渡る服用が可能であり、慢性的な炎症性疾患に対しても安全に用いることができると予想される。この他に、申請者はNALP3インフラマソームの強力な阻害剤になり得る天然化合物Fを発見している。現在までの解析から、化合物Fはミトコンドリア傷害を抑制することで抗炎症効果を発揮していることが明らかとなっている。今後は化合物Fが作用する分子を同定し、その分子のNALP3インフラマソーム活性化機構における役割について解析を進める予定である。上記に加えて、申請者は共同研究者として、自然免疫応答において重要な役割を果たすことで知られているZinc finger antiviral proteinの研究に参加した。

NALP3インフラマソームは、炎症性サイトカインであるIL-1β/18の産生を制御するタンパク質複合体である。NALP3インフラマソームの過度の活性化は、痛風や糖尿病といった様々な炎症性疾患の発症に大きく寄与するため、その制御方法の確立は非常に重要な課題である。これまでの解析から、申請者はアセチル化された微小管によるNALP3インフラマソームの活性化機構を発見した（Misawa et al. Nature Immunology 2013）。更なる解析から、申請者はフィトケミカルとして広く知られるレスベラトロールが、アセチル化された微小管を介したNALP3インフラマソームの活性化を抑制することを発見した（Misawa et al. International Immunology 2015）。高濃度のレスベラトロールは、微小管のアセチル化に加えて、ミトコンドリア傷害に起因する活性酸素種の産生も効率よく阻害するため、より強力な抗炎症効果を発揮することが明らかとなった。レスベラトロールは細胞毒性が非常に低いため、長期に渡る服用が可能であり、慢性的な炎症性疾患に対しても安全に用いることができると予想される。この他に、申請者はNALP3インフラマソームの強力な阻害剤になり得る天然化合物Fを発見している。現在までの解析から、化合物Fはミトコンドリア傷害を抑制することで抗炎症効果を発揮していることが明らかとなっている。今後は化合物Fが作用する分子を同定し、その分子のNALP3インフラマソーム活性化機構における役割について解析を進める予定である。上記に加えて、申請者は共同研究者として、自然免疫応答において重要な役割を果たすことで知られているZinc finger antiviral proteinの研究に参加した。