ＮＡＬＰ３　インフラマソーム新規制御分子の探索と解析

NALP3新型炎症小体调控分子的搜索与分析

• 批准号: 13J06945
• 负责人: 三澤 拓馬
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J06945/
• 关键词: アセチル化; オルガネラ; 天然化合物; NALP3インフラマソーム; ASC; IL-1β; αチューブリン; NAD^+; ミトコンドリア; SIRT2

NALP3インフラマソームは、炎症性サイトカインであるIL-1β/18の産生を制御するタンパク質複合体である。NALP3インフラマソームの過度の活性化は、痛風や糖尿病といった様々な炎症性疾患の発症に大きく寄与するため、その制御方法の確立は非常に重要な課題である。これまでの解析から、申請者はアセチル化された微小管によるNALP3インフラマソームの活性化機構を発見した（Misawa et al. Nature Immunology 2013）。更なる解析から、申請者はフィトケミカルとして広く知られるレスベラトロールが、アセチル化された微小管を介したNALP3インフラマソームの活性化を抑制することを発見した（Misawa et al. International Immunology 2015）。高濃度のレスベラトロールは、微小管のアセチル化に加えて、ミトコンドリア傷害に起因する活性酸素種の産生も効率よく阻害するため、より強力な抗炎症効果を発揮することが明らかとなった。レスベラトロールは細胞毒性が非常に低いため、長期に渡る服用が可能であり、慢性的な炎症性疾患に対しても安全に用いることができると予想される。この他に、申請者はNALP3インフラマソームの強力な阻害剤になり得る天然化合物Fを発見している。現在までの解析から、化合物Fはミトコンドリア傷害を抑制することで抗炎症効果を発揮していることが明らかとなっている。今後は化合物Fが作用する分子を同定し、その分子のNALP3インフラマソーム活性化機構における役割について解析を進める予定である。上記に加えて、申請者は共同研究者として、自然免疫応答において重要な役割を果たすことで知られているZinc finger antiviral proteinの研究に参加した。

NALP3 is an inflammatory cytokine that regulates the production of IL-1β/18. It is very important to establish the mechanism and control method of NALP3 hyperactivation, gout, diabetes and inflammatory diseases. The analysis of this problem led to the discovery of the activation mechanism of NALP3 in microtubes (Misawa et al. Nature Immunology 2013). Further analysis and application of NALP3 in the field of microtubule activation inhibition were reported (Misawa et al. International Immunology 2015). High concentrations of these substances increase the production efficiency of active acid species due to microtubule degradation and damage, and increase the production efficiency of potent anti-inflammatory effects. For chronic inflammatory diseases, the cytotoxicity is very low, and long-term use is possible. In this regard, the applicant has developed a strong protective agent for NALP3, a natural compound F. Now, compound F can inhibit the development of anti-inflammatory effects. In the future, the molecular identity of compound F will be determined, and the molecular NALP3 will be activated. The applicant is a co-investigator and a natural immune response expert who participates in Zinc finger antivirus protein research.

项目成果

インフラマソームの活性化機構

炎症小体激活机制

• 发表时间: 2015
• 期刊: 臨床免疫・アレルギー科
• 作者: 三澤拓馬;審良静男;斉藤達哉
• 通讯作者: 斉藤達哉

Role of zinc-finger anti-viral protein in host defense against Sindbis virus.

• DOI: 10.1093/intimm/dxv010
• 发表时间: 2015-07
• 期刊: International immunology
• 影响因子: 4.4
• 作者: Tatsuya Kozaki;Michihiro Takahama;Takuma Misawa;Y. Matsuura;S. Akira;T. Saitoh

NLRP3インフラマソーム活性化における微小管の関与

微管参与 NLRP3 炎症小体激活

• 发表时间: 2014
• 期刊: 臨床免疫・アレルギー科
• 作者: 三澤拓馬;斉藤達哉;審良静男
• 通讯作者: 審良静男