Ｒａｓ－ＥＲＫ経路制御系の幹細胞および細胞老化における意義の解明

Ras/ERK抑制因子Spred1およびSpred2は機能が相補的であり、且つこれらの両欠損マウスは胎生致死であるため、その機能解析は困難であった。本課題である造血幹細胞におけるSpredの役割を解析するため、Cre/loxPシステムを用いた血球系細胞特異的な両欠損(cDKO)マウスを作成した。これを用いて各血球系細胞の分布を調べたところ、cDKOマウスにおいて血球系細胞数の増加が見られた。また、cDKOマウスにおいて好中球や樹状細胞などの骨髄球系細胞の割合が顕著に増加していたため、樹状細胞の前駆細胞の数を調べた結果、cDKOマウスにおいて骨髄中の樹状細胞前駆細胞の数が顕著に増加していることが明らかとなった。そこで細胞系譜のさらに上流の前駆細胞および造血幹細胞におけるSpred欠損の影響を調べようとしたが、cDKOマウスの繁殖効率が悪く今後の研究に差し支えると判断したため、cDKOの条件の変更を行った。その結果、新たに作成したマウスにおいても、血球系細胞特異的な欠損マウスで見られた表現型と同等の表現型が観察された。一方で、Spred1の機能解析の一環として、プロテアーゼ誘導性アレルギー性気道炎症におけるSpred1の役割を解析した。先行研究において、Spred1 KOマウスではTh2型サイトカインの過剰産生を伴うアレルゲン誘導性気道炎症が亢進することが分かっていた。しかし、Spred1はTh2細胞の分化やそれらによるサイトカイン産生には影響を及ぼさず、Th2型サイトカインの過剰産生源は不明のままだった。近年になって、Th2型サイトカインを産生する新たな細胞群として2型innate lymphoid cell (ILC2)が報告されたため、Spred1はILC2の機能に関与すると考え、解析を行った。その結果、Spred1はILC2の増殖・生存・サイトカイン産生能を制御していることを明らかにした。

Ras/ERK抑制因子Spred1およびSpred2は機能が相補的であり、且つこれらの両欠損マウスは胎生致死であるため、その機能解析は困難であった。本課題である造血幹細胞におけるSpredの役割を解析するため、Cre/loxPシステムを用いた血球系細胞特異的な両欠損(cDKO)マウスを作成した。これを用いて各血球系細胞の分布を調べたところ、cDKOマウスにおいて血球系細胞数の増加が見られた。また、cDKOマウスにおいて好中球や樹状細胞などの骨髄球系細胞の割合が顕著に増加していたため、樹状細胞の前駆細胞の数を調べた結果、cDKOマウスにおいて骨髄中の樹状細胞前駆細胞の数が顕著に増加していることが明らかとなった。そこで細胞系譜のさらに上流の前駆細胞および造血幹細胞におけるSpred欠損の影響を調べようとしたが、cDKOマウスの繁殖効率が悪く今後の研究に差し支えると判断したため、cDKOの条件の変更を行った。その結果、新たに作成したマウスにおいても、血球系細胞特異的な欠損マウスで見られた表現型と同等の表現型が観察された。一方で、Spred1の機能解析の一環として、プロテアーゼ誘導性アレルギー性気道炎症におけるSpred1の役割を解析した。先行研究において、Spred1 KOマウスではTh2型サイトカインの過剰産生を伴うアレルゲン誘導性気道炎症が亢進することが分かっていた。しかし、Spred1はTh2細胞の分化やそれらによるサイトカイン産生には影響を及ぼさず、Th2型サイトカインの過剰産生源は不明のままだった。近年になって、Th2型サイトカインを産生する新たな細胞群として2型innate lymphoid cell (ILC2)が報告されたため、Spred1はILC2の機能に関与すると考え、解析を行った。その結果、Spred1はILC2の増殖・生存・サイトカイン産生能を制御していることを明らかにした。