セミインタクト細胞による、ＥＲＧＩＣでのプロインスリン逆行輸送の定量的可視化解析

申請者はマウス由来のインスリン分泌細胞（MIN6細胞）において、新規の小胞体-ゴルジ体中間区画（l-ERGIC）を発見した。L-ERGICには小胞体関連分解（ERAD）機構に関与する機能性タンパク質が濃縮しており、l-ERGICの膜内腔に存在する構造的に異常なタンパク質がそのオルガネラで分解されていることを明らかにした。さらに、小胞輸送制御因子であるRab2Aがl-ERGICに局在化し、ERADに関与する機能性タンパク質群の濃縮制御を通じて、l-ERGICにおけるERAD活性を調節していることが示唆された。また、Rab2A活性の制御因子として解糖系酵素GAPDHを同定した。MIN6細胞が高濃度グルコースに長時間さらされると、GAPDHがポリADPリボシル化されRab2Aから解離することによりRab2A活性が減少するというモデルを提唱できた。さらに、Rab2Aはl-ERGICの機能制御因子であるだけではなく、MIN6細胞におけるグルコース刺激依存的なインスリン分泌や小胞体ストレス下における細胞生存に深く関与していることも同時に示した。代表的な生活習慣病の一つである二型糖尿病は膵β細胞からのインスリン供給不全や膵β細胞死などを伴い、そのような機能不全が糖尿病の症状を悪化させる大きな原因であると考えられている。したがって、Rab2Aが二型糖尿病の症状（インスリン供給不全や易膵β細胞死）を改善するための標的分子になることが期待できる。

申請者はマウス由来のインスリン分泌細胞（MIN6細胞）において、新規の小胞体-ゴルジ体中間区画（l-ERGIC）を発見した。L-ERGICには小胞体関連分解（ERAD）機構に関与する機能性タンパク質が濃縮しており、l-ERGICの膜内腔に存在する構造的に異常なタンパク質がそのオルガネラで分解されていることを明らかにした。さらに、小胞輸送制御因子であるRab2Aがl-ERGICに局在化し、ERADに関与する機能性タンパク質群の濃縮制御を通じて、l-ERGICにおけるERAD活性を調節していることが示唆された。また、Rab2A活性の制御因子として解糖系酵素GAPDHを同定した。MIN6細胞が高濃度グルコースに長時間さらされると、GAPDHがポリADPリボシル化されRab2Aから解離することによりRab2A活性が減少するというモデルを提唱できた。さらに、Rab2Aはl-ERGICの機能制御因子であるだけではなく、MIN6細胞におけるグルコース刺激依存的なインスリン分泌や小胞体ストレス下における細胞生存に深く関与していることも同時に示した。代表的な生活習慣病の一つである二型糖尿病は膵β細胞からのインスリン供給不全や膵β細胞死などを伴い、そのような機能不全が糖尿病の症状を悪化させる大きな原因であると考えられている。したがって、Rab2Aが二型糖尿病の症状（インスリン供給不全や易膵β細胞死）を改善するための標的分子になることが期待できる。