Hippo pathwayを標的とした白血病幹細胞根絶治療の開発

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Hippo pathwayは上皮性腫瘍の増殖やES細胞等の幹細胞における自己複製に重要な役割を持つが、造血器腫瘍においては不明な点が多い。既報の急性骨髄性白血病(MLL白血病マウスモデル)の網羅的遺伝子発現データ(Wang et al. Science 2010)を参照し、白血病幹細胞が豊富なL-GMP分画におけるHippo pathwayの活性を調べたところ、正常マウスのGMP分画に比べて有意にHippo pathway構成因子の遺伝子発現が変化していた。マウスc-kit陽性骨髄細胞にYapまたはTazを強制発現させてコロニーアッセイを行ったが、コロニー数の明らかな変化や不死化は生じなかった。MLL-ENL融合遺伝子を発現させて不死化したマウス骨髄細胞に対してYapまたはTazをノックダウンしコロニーアッセイを行ったところ、コントロールに比べてコロニー数が減少した。E2A/HLF遺伝子を持つ不死化細胞では同様の変化は認めなかった。また、マウスMLL-ENL白血病細胞からL-GMP分画を単離し、Yapのノックダウンベクターを感染させた上でレシピエントマウスに移植したところ、YapをノックダウンしたL-GMPを移植したマウスではコントロールに比べて生存期間が延長する傾向を認め、MLL白血病幹細胞においてYapのノックダウンはLeukemia initiating capacityに重大な影響を与えると考えられた。正常の骨髄細胞に対する影響を検討する目的で、マウスc-kit陽性骨髄細胞にYapのノックダウンvectorを感染させてコロニーアッセイを行ったところ、コロニー数の著明な減少を認めた。このため、GSEAによる発現解析から予測された結果と異なり、Hippo pathwayは白血病幹細胞だけではなく正常の造血幹細胞・前駆細胞においても重要な役割を果たしていると考えられた。