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細胞内動態を制御した効率的なＢ型肝炎ウイルス由来薬剤送達ナノキャリアの開発

开发具有受控细胞内动力学的高效乙型肝炎病毒衍生药物递送纳米载体

基本信息

批准号：
13J03835
负责人：
曽宮正晴
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

B型肝炎ウイルス(HBV)由来ペプチドの膜融合活性をペプチド提示リポソームの機能解析を行った結果、ペプチド中の特定のアミノ酸残基の働きによりpH感受性を示すことが明らかとなった。また、HBV由来ナノ粒子、バイオナノカプセル(BNC)の低pH依存性の膜融合活性が、脂質二重膜の組成に大きく影響されることが明らかとなった。BNCの膜融合に必要なのは、脂質二重膜中のコレステロールの存在と、脂質の脂肪酸鎖が飽和していること、の2点である事が示された。また、HBVの感染機構を、バイオナノカプセル(BNC)を使用して解析した。まずBNCに、HBVに存在している翻訳後修飾を化学的に施した。その結果、化学修飾をしたBNCでのみ、HBVの受容体であるsodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP)と結合できるようになった。この修飾BNCを使用して、NTCP発現ヒト肝臓細胞株HepG2への取り込み効率を解析した。その結果、HBV受容体NTCPは細胞表面ではHBVとの結合に関与せず、細胞内部でHBV受容体として働いていることが示唆された。細胞内への取り込みは、ヘパラン硫酸プロテオグリカン(HSPG)と呼ばれる別のタンパク質が担当していることが判明した。つまり、細胞表面のHSPGと結合した化学修飾BNCは、エンドサイトーシスによって細胞内へ取り込まれた後、エンドソーム内に存在しているNTCPと結合することによってその後の感染プロセスが進行するという事が示唆された。また、作製した化学修飾BNCは、HBVの感染を抑制することが判明しており、BNCがHBV侵入阻害剤として使用できること、またBNCを使用して、更なるHBV感染機構の解明が期待できることが示唆された。作製した化学修飾BNCは、抗HBV薬を探索する際のプローブとして、共同研究先で使用されており、候補化合物のスクリーニングが行われている。これらの研究内容は、現在英文雑誌に投稿中である。

Hepatitis B virus (HBV) origin of membrane fusion activity, the results of functional analysis, selection of specific acid residues in the pH sensitivity of the study The low pH-dependent membrane fusion activity of HBV origin particles, BNC and lipid double membrane composition are greatly affected by the presence of HBV. BNC membrane fusion is necessary, the existence of lipid molecules in lipid double membranes, the saturation of lipid fatty acid chains, and the existence of lipid molecules in lipid double membranes. The infection mechanism of HBV is analyzed. BNC, HBV, etc. are present in the presence of post-translational modification chemicals. Results, chemical modification, BNC, HBV receptor, sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) and binding This modified BNC was used to analyze the efficiency of NTCP in HepG2 cells. As a result, HBV receptor NTCP is associated with HBV binding on the cell surface, and HBV receptor NTCP is associated with HBV binding on the cell surface. The cell is divided into two parts: the first part is called the cell, the second part is called the cell, the third part is called the cell, and the fourth part is called the cell. HSPG binding on the cell surface chemically modifies BNC, and the presence of NTCP binding in the cell surface indicates the presence of NTCP binding in the cell surface. The chemical modification of BNC to inhibit HBV infection has been identified, and the use of BNC to inhibit HBV infection has been demonstrated. The preparation of chemically modified BNC, the development of anti-HBV drugs, the joint study of their use, and the development of candidate compounds The content of this study is now in English.