病原細菌感染における宿主細胞の免疫応答解明

赤痢菌をはじめとする粘膜病原細菌が引き起こす下痢疾患は、開発途上国を中心に毎年多くの人命が失われている。赤痢菌は感染を成立させるためにIII型分泌装置と呼ばれるタンパク質分泌装置から複数の病原因子（エフェクター）を宿主細胞へ分泌する。これらのエフェクターは宿主細胞のアクチン細胞骨格や免疫応答などを制御することで感染成立に重要な役割を担っている。しかし、これらのエフェクターの多くが未だに機能が不明である。従って、新たなエフェクターの機能解析は赤痢菌の感染成立メカニズム解析及び治療薬を開発するために重要である。我々は新たに同定した赤痢菌の新規エフェクターであるOspH、OspJに焦点を当て、その感染における機能解析、特に宿主免疫系に対する影響とその機構の解明を試みた。OspJ, OspHの欠損株をマウス肺に感染させた結果、各々のエフェクターは異なった経路を利用して免疫反応に関わっていることが示唆された。さらに、OspHとOspJの宿主結合タンパクの探索したところ、その候補タンパクを見つけることができた。その中で、OspHと結合する標的分子として同定されたXは細胞内輸送に関わることが報告されているため、OspH欠損株感染時の免疫反応変化が細胞内輸送の変化に依存するかを確認したところ、サイトカインの輸送に異常があることが示唆された。一方、OspHがautophagyに関与することも示唆された。以前、我々は赤痢菌排除のために機能するautophagyに関わる新たな分子であるTecpr1を同定・欠損マウスを作成し、Tecpr1が赤痢菌を認識する新規カーゴ受容体の構成成分であることを報告した。そこでTecpr1とOspHとの関連性が確認するため、現在Tecpr1ノックアウットマウスを用いた解析を進めている。

赤痢菌をはじめとする粘膜病原細菌が引き起こす下痢疾患は、開発途上国を中心に毎年多くの人命が失われている。赤痢菌は感染を成立させるためにIII型分泌装置と呼ばれるタンパク質分泌装置から複数の病原因子（エフェクター）を宿主細胞へ分泌する。これらのエフェクターは宿主細胞のアクチン細胞骨格や免疫応答などを制御することで感染成立に重要な役割を担っている。しかし、これらのエフェクターの多くが未だに機能が不明である。従って、新たなエフェクターの機能解析は赤痢菌の感染成立メカニズム解析及び治療薬を開発するために重要である。我々は新たに同定した赤痢菌の新規エフェクターであるOspH、OspJに焦点を当て、その感染における機能解析、特に宿主免疫系に対する影響とその機構の解明を試みた。OspJ, OspHの欠損株をマウス肺に感染させた結果、各々のエフェクターは異なった経路を利用して免疫反応に関わっていることが示唆された。さらに、OspHとOspJの宿主結合タンパクの探索したところ、その候補タンパクを見つけることができた。その中で、OspHと結合する標的分子として同定されたXは細胞内輸送に関わることが報告されているため、OspH欠損株感染時の免疫反応変化が細胞内輸送の変化に依存するかを確認したところ、サイトカインの輸送に異常があることが示唆された。一方、OspHがautophagyに関与することも示唆された。以前、我々は赤痢菌排除のために機能するautophagyに関わる新たな分子であるTecpr1を同定・欠損マウスを作成し、Tecpr1が赤痢菌を認識する新規カーゴ受容体の構成成分であることを報告した。そこでTecpr1とOspHとの関連性が確認するため、現在Tecpr1ノックアウットマウスを用いた解析を進めている。