肝臓の幹／前駆細胞の性状解析と肝再生・病態における役割

肝干/祖细胞的特性分析及其在肝再生和病理中的作用

• 批准号: 13F03750
• 负责人: 宮島 篤
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13F03750/
• 关键词: 再生医学; 細胞・組織; シグナル伝達; 肝臓; 発がん; 胆管; 組織幹細胞; 再生; 幹/前駆細胞; ニッチ; 細胞間相互作用; シグナル; 線維化; 肝がん

重篤な、あるいは、慢性的な障害を受けた肝臓では、未分化性を有する特殊な肝前駆細胞（LPC）が活性化して組織の再生に寄与している。LPCは、肝線維化や肝がん等の病態に関連することが長らく指摘されているものの、その実態や機序は未解明である。本研究課題では、LPCと、これの制御に関わるニッチとの相互作用に注目して、両者の性状・制御機構および肝臓の病態における役割の一端を明らかにすることを目的とした。前年度までに、脂肪肝・線維化・LPCの誘導（胆管増生）を経て早期に肝がん発症にいたる肝病態モデルマウスを確立した。また、アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いて、成体マウス肝臓の肝細胞をはじめとする各種構成細胞に遺伝子導入する系の構築を行った。平成27年度には、これらの実験系と、Cre-loxPシステムを用いた細胞系譜追跡系を組み合わせることで、肝がん細胞の起源・LPCの肝がんへの寄与を解析する実験を行った。その結果、上記肝発がんモデルにおいて形成される腫瘍の大部分は、肝細胞に由来することを明らかにした。一方で、腫瘍形成に先立つ段階において、肝細胞由来のLPCが出現することを示唆するデータも得られた。このような「肝細胞由来のLPC」が肝がんの起源となる可能性について、引き続き詳細な解析を進めている。また、上述したAAVベクターによる遺伝子導入系を改変することで、マウスの胆管上皮組織での遺伝子操作を可能とする、新たな遺伝子導入系の構築に成功した。その効率および細胞種特異性を、さらに改善するための工夫・検討を行っている。以上２点の研究成果について、国際誌にて発表するための準備を進めている。

Heavy Benedict な, あ る い は, chronic な handicap of を by け た routine liver で は, undifferentiated sex を す る special な 駆 before liver cells (LPC) が activeness し て の regeneration に send and し て い る. LPC は, liver line d や liver が ん etc. の pathological に masato even す る こ と が long ら く blame さ れ て い る も の の, そ の や be state machine sequence は not interpret で あ る. This research topic で は, LPC と, こ れ の suppression に masato わ る ニ ッ チ と の interaction に attention し て, who struck の traits, the royal institution お よ び perforatien の liver pathological に お け る を "cut の end Ming ら か に す る こ と を purpose と し た. Before the annual ま で に, fatty liver, line dimensions, LPC の induced (born bile duct rights) を 経 て に early liver が ん 発 disease に い た る liver pathological モ デ ル マ ウ ス を establish し た. ま た, ア デ ノ with accompanying ウ イ ル ス (AAV) ベ ク タ ー を with い て, adult マ ウ ス routine liver の hepatocellular を は じ め と す る traces of various component cells に 伝 son import す る is の line build を っ た. Pp.47-53 27 annual に は, こ れ ら の be 験 と, Cre - loxP シ ス テ ム を with い た み together with cell pedigree tracing system を わ せ る こ と で, liver が の ん cell origin, LPC の liver が ん へ の send を parsing す る be 験 を line っ た. そ の results, written liver 発 が ん モ デ ル に お い て form さ れ る swollen sores の most は, liver cell に origin す る こ と を Ming ら か に し た. Party で, swollen sores form に first つ Duan Jie に お い て, liver cell origin の LPC が appear す る こ と を in stopping す る デ ー タ も must ら れ た. こ の よ う な "liver cell origin の LPC" が liver が ん の origin と な る possibility に つ い て and き 続 き detailed analytical を into め な て い る. ま た, the above し た AAV ベ ク タ ー に よ る posthumous son 伝 を import department change - す る こ と で, マ ウ ス の bile duct epithelial tissue で の heritage 伝 sub operations may を と す る, new た な posthumous son 伝 import department built の に success し た. そ の sharper rate お よ び cells species-specific を, さ ら に improve す る た め の time · 検 line for を っ て い る. The above two points of <s:1> research results に に にて て て and the international journal にて is about to publish するため するため and prepare for を to be included in めて る る.

项目成果

Regenerative Medicine - from Protocol to Patient, Volume 2, Chapter 8, Liver Stem Cells

再生医学 - 从协议到患者，第 2 卷，第 8 章，肝干细胞

• 发表时间: 2016
• 作者: Tohru Itoh;Cindy Yuet-Yin Kok;Hinako Takase;and Atsushi Miyajima
• 通讯作者: and Atsushi Miyajima