サイトカインによる造血細胞の増殖制御機構

细胞因子控制造血细胞增殖的机制

• 批准号: 07273213
• 负责人: 宮島 篤
• 金额: $ 23.04万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 1997
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07273213/
• 关键词: サイトカイン; 造血因子; RAS; アポトーシス; Caspase; シグナル伝達; サイトカイン受容体; 細胞増殖; 細胞死; Ras; キナーゼ; 遺伝子発現

サイトカイン依存性の造血細胞はその生存および増殖がサイトカインの存在に強く依存するため、サイトカインによる増殖シグナルの解析に適している。我々はすでにサイトカインによる造血細胞の増殖にはDNA複製に必要なシグナルと細胞死抑制のシグナルの両者が必要であること及びRASの活性化により細胞死が抑制されることを示した。活性化型Rasのeffector domainに変異を導入した部分活性化型Rasの発現によりRasはRaf/Mapキナーゼ系とPI3キナーゼ系を活性化し、それぞれが細胞死の抑制に作用することを明らかにした。さらに、サイトカイン除去に伴う細胞死の分子機構は不明であったので、Caspaseが関与する可能性を検討した。その結果、IL-3除去に伴いCaspase-3の活性が上昇すること及びCaspase-3阻害剤が細胞死を抑制することから、サイトカイン除去による細胞死にもFas刺激などと同様にCaspase活性化シシテムが働いていることが示された。しかし、興味深いことにCaspase-3阻害剤で細胞死を止めても、もはや細胞はIL-3に応答して増殖することができないことから、Caspase-3の活性化と細胞死へのコミットメントとは必ずしも同じではないことが明かとなり、細胞死へのコミットメントの実体は何かという新たな問題を提起した。

Hematopoietic cells that are dependent on cell growth are strongly dependent on cell growth and survival. We are looking forward to seeing you in the future. Active Ras effector domain is introduced, partially activated Ras is activated, and partially activated Ras Raf/Map is activated. The molecular mechanism of Caspase-1 is unknown, and the possibility of Caspase-1 is discussed. As a result, IL-3 removal was associated with increased Caspase-3 activity and inhibition of cell death by Caspase-3 inhibitors. Caspase-3 is a potent inhibitor of cell death, and it is a new problem for IL-3 to be activated.

项目成果

Furusawa, T. et al.: "Integrin-associated protein (IAP, also termed CD47) is involved in stroma-supported erythropoiesis." J. Biochem.123. 101-106 (1998)

Furusawa, T. 等人：“整合素相关蛋白（IAP，也称为 CD47）参与基质支持的红细胞生成。”

Mui et al.: "Suppression of interleukin-3-induced gene expression by a C-terminal truncated Stat5:role of Stat5 in proliferation" EMBO J.15. 2425-2433 (1996)

Mui 等人：“C 端截短的 Stat5 对白细胞介素 3 诱导的基因表达的抑制：Stat5 在增殖中的作用”EMBO J.15。

Hara,T: "Interleukin-3(IL-3)nonresponder inbred mouse strains carry the identical deletion of a branch point in the the IL-3 receptor α subunit gene." Blood. 85. 2331-2336 (1995)

Hara, T：“白细胞介素 3 (IL-3) 无反应近交小鼠品系在 IL-3 受体 α 亚基基因中携带相同的分支点缺失。” Blood 85. 2331-2336 (1995)

Damen,J.E: "Tyrosine 343 in the erythropoietin receptor positively regulates erythropoietininduced cell proliferation and STAT5 activation." EMBO J.14. 5557-5568 (1995)

Damen，J.E：“促红细胞生成素受体中的酪氨酸 343 正向调节促红细胞生成素诱导的细胞增殖和 STAT5 激活。”

Kitamura T: "Efficient screening of retroviral cDNA expression libraries" Proc.Natl.Acad.Sci.USA.92. 9146-9150 (1995)

Kitamura T：“逆转录病毒 cDNA 表达文库的有效筛选”Proc.Natl.Acad.Sci.USA.92。