栄養応答シグナル mTOR複合体2 を介した新規リソソーム活性制御機構の解明

エンドサイトーシス-リソソーム分解経路は、細胞外の異常分子を除去する重要な機構である。これまでの研究により、食品由来ポリフェノール化合物であるイソラムネチンが、マクロファージ様細胞株において本分解経路を亢進することを明らかにしている。また、イソラムネチンの作用機序を解析したところ、本分解経路を制御する新規な機構として mTORC2-GATA3 経路が明らかとなっている。エンドサイトーシス-リソソーム分解経路は、① 細胞外からの基質の取り込み、② リソソームへの基質の輸送、③ リソソームにおける基質の分解という複数のステップを経て進行する。そこで、イソラムネチンがいずれかのステップに作用すると予想し、それぞれ検討を行った。その結果、イソラムネチンを処理した細胞において、① 細胞外からの基質の取り込み、③ リソソームにおける基質の分解には変化が認められなかった一方で、初期エンドソームおよび後期エンドソームの顕著な増加が認められ、イソラムネチンは② リソソームへの基質の輸送ステップを亢進することが示唆された。これまで、本分解経路を亢進させる戦略として、細胞外からの基質の取り込みやリソソーム機能をターゲットとした研究が多く行われてきたが、本研究成果は、mTORC2-GATA3 経路によるエンドソームの輸送制御が本分解経路の亢進に対する有用なターゲットとなり得ること示唆しており、食を介した新たな疾病予防戦略の提案に繋がるものと考えている。

エンドサイトーシス-リソソーム分解経路は、細胞外の異常分子を除去する重要な機構である。これまでの研究により、食品由来ポリフェノール化合物であるイソラムネチンが、マクロファージ様細胞株において本分解経路を亢進することを明らかにしている。また、イソラムネチンの作用機序を解析したところ、本分解経路を制御する新規な機構として mTORC2-GATA3 経路が明らかとなっている。エンドサイトーシス-リソソーム分解経路は、① 細胞外からの基質の取り込み、② リソソームへの基質の輸送、③ リソソームにおける基質の分解という複数のステップを経て進行する。そこで、イソラムネチンがいずれかのステップに作用すると予想し、それぞれ検討を行った。その結果、イソラムネチンを処理した細胞において、① 細胞外からの基質の取り込み、③ リソソームにおける基質の分解には変化が認められなかった一方で、初期エンドソームおよび後期エンドソームの顕著な増加が認められ、イソラムネチンは② リソソームへの基質の輸送ステップを亢進することが示唆された。これまで、本分解経路を亢進させる戦略として、細胞外からの基質の取り込みやリソソーム機能をターゲットとした研究が多く行われてきたが、本研究成果は、mTORC2-GATA3 経路によるエンドソームの輸送制御が本分解経路の亢進に対する有用なターゲットとなり得ること示唆しており、食を介した新たな疾病予防戦略の提案に繋がるものと考えている。