Immunotherapy for Ocular Surface Diseases

眼表疾病的免疫治疗

基本信息

  • 批准号:
    10161216
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 216.33万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-02-01 至 2025-12-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

ABSTRACT We have discovered a new mechanism for inflammation on the ocular surface. First, we discovered the presence of neutrophil extracellular traps (NETs) on the ocular surface of dry eye disease (DED) patients and subsequently, the presence of citrullinated proteins and anti- citrullinated protein antibodies (ACPAs). ACPAs not only cause ocular surface disease, but also stimulate formation of NETs, thus creating a self-perpetuating cycle of chronic inflammation on the ocular surface. We present an innovative pathophysiological concept: DED is characterized by breach of self-tolerance towards citrullinated antigens with generation of autoantibodies (ACPAs) and NETs could represent a source of citrullinated antigens fueling the ACPA autoimmune response over the ocular surface. We performed a first-in-human pilot clinical trial and showed that ocular surface immune globulin (OSIG) eye drops, formulated from pooled human immune globulin products (IVIG), were safe and efficacious in treating DED patients. Our findings shift the current paradigm that focuses on T-cell mediated inflammation as central to the pathophysiology of DED to also include autoimmune inflammation that is driven by post- translational modifications in self-proteins (citrullination) and autoantibodies (ACPAs). The purpose of this R24 application is to produce preclinical data that supports a commercial Investigational New Drug (IND) application to the U.S. Food and Drug Administration (FDA). The longer-term goal is for testing the efficacy of OSIG eye drops in clinical trials and positioning OSIG eye drops as a new topical biologic immunotherapy for DED patients. Therefore, in Aim A, we seek to develop an optimum OSIG eye drop formulation using Quality by Design (QbD) principles, test critical quality attributes (CQAs) and GMP manufacture clinical supplies. In order to use OSIG ophthalmic formulation in human, an FDA IND is a prerequisite, therefore, in Aim B, we propose to perform pre-clinical in vitro and in vivo toxicology and efficacy studies using the OSIG ophthalmic formulation to meet regulatory requirements for IND studies. In Aim C, we propose to perform a clinical study to identify DED subtypes, clinical presentations and patient characteristics that are most associated with ACPAs or NETs, hence most likely to show therapeutic benefit with OSIG therapy. To successfully achieve these three Aims, we have established a highly qualified, multi-disciplinary team that is experienced in ophthalmic drug development, and FDA processes and regulations. If the aims of this grant proposal are successfully achieved, we will be one-step closer to introducing the first immunotherapy for ocular surface diseases into clinical practice.
摘要 我们发现了一种新的眼表炎症机制。一是 发现在干眼症的眼表上存在中性粒细胞胞外陷阱(NETs 疾病(DED)患者,随后,瓜氨酸化蛋白和抗- 瓜氨酸化蛋白抗体(ACPAs)。ACPA不仅引起眼表疾病, 刺激NET的形成,从而在皮肤上形成慢性炎症的自我延续循环, 眼睛表面。我们提出了一个创新的病理生理学概念:DED的特点是 通过破坏对瓜氨酸化抗原的自身耐受性并产生自身抗体 (ACPA)和NET可能是瓜氨酸化抗原的来源,为ACPA提供动力。 眼表的自身免疫反应我们进行了首次人体试验性临床试验 并表明,眼表免疫球蛋白(OSIG)滴眼液,配制从汇集 人免疫球蛋白产品(IVIG)在治疗DED患者中是安全有效的。我们 这些发现改变了目前的范式,即把T细胞介导的炎症作为 DED的病理生理学还包括由后炎症驱动的自身免疫性炎症。 自身蛋白(瓜氨酸)和自身抗体(ACPA)的翻译修饰。的 本R24申请的目的是产生支持商业化的临床前数据, 向美国食品药品监督管理局(FDA)提交研究性新药(IND)申请。的 长期目标是在临床试验中测试OSIG滴眼液的疗效, 眼药水作为一种新的局部生物免疫治疗DED患者。因此,在目标A中,我们 寻求使用设计质量(QbD)原则开发最佳OSIG滴眼液配方, 测试关键质量属性(CQA)和GMP生产临床供应品。为了使用OSIG 对于人类眼用制剂,FDA IND是先决条件,因此,在目标B中,我们建议 使用OSIG进行临床前体外和体内毒理学和疗效研究 眼用制剂,以满足IND研究的监管要求。在目标C中,我们建议 进行临床研究,以确定DED亚型、临床表现和患者特征 与ACPA或NET相关性最高,因此最有可能显示出治疗获益, OSIG疗法。为了成功实现这三个目标,我们建立了一个高素质, 在眼科药物开发和FDA流程方面经验丰富的多学科团队 和原则等都如果这项拨款建议的目标能够成功实现,我们将一步到位, 更接近于将第一种眼表疾病的免疫疗法引入临床实践。

项目成果

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