Endocannabinoid Mechanisms in the Pathophysiology of Alcohol Use Disorders

酒精使用障碍病理生理学中的内源性大麻素机制

• 批准号: 10165419
• 负责人: Sachin Patel
• 金额: $ 28.97万
• 依托单位: VANDERBILT UNIVERSITY MEDICAL CENTER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-09-01 至 2022-01-01
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10165419
• 关键词: 2-arachidonylglycerol; 2-arachidonylglycerol signaling; Abstinence; Acute; Affective; Affective Symptoms; Alcohol consumption; Alcohol withdrawal syndrome; Alcohols; Amygdaloid structure; Antidepressive Agents; Anxiety; Behavior; Behavioral; Biochemical Genetics; Brain; CNR1 gene; Cell Nucleus; Cells; Characteristics; Chronic; Corticotropin-Releasing Hormone; Cues; Data; Disease; Electrophysiology (science); Elements; Endocannabinoids; Environment; Feeling; Functional disorder; Generations; Glutamates; Human; Hyperactivity; Individual; Insula of Reil; Link; Mediating; Mental Depression; Modeling; Mood Disorders; Moods; Negative Reinforcements; Neurons; Patients; Pharmaceutical Preparations; Pharmacological Treatment; Pharmacology; Phenotype; Physiological; Play; Population; Prevalence; Process; Regulation; Relapse; Rodent; Role; Selective Serotonin Reuptake Inhibitor; Signal Transduction; Specificity; Structure of terminal stria nuclei of preoptic region; Substance abuse problem; Symptoms; Synapses; Synaptic plasticity; System; Testing; Therapeutic; Time; adverse outcome; affective disturbance; alcohol abstinence; alcohol seeking behavior; alcohol use disorder; anxiety symptoms; associated symptom; base; behavioral phenotyping; comorbidity; depressive symptoms; designer receptors exclusively activated by designer drugs; drinking; driving force; effective therapy; endocannabinoid signaling; in vivo; insight; mouse model; negative affect; neural circuit; neuroimaging marker; neuroregulation; novel; novel strategies; optogenetics; patch clamp; prevent; recruit; response; withdrawal-induced anxiety

PROJECT SUMMARY  Alcohol  use  disorders  (AUDs)  manifest  from  a  convergence  of  characteristics  of  the  individual,  the  environment,  and  the  alcohol  itself.    The  affective  disturbances  associated  with  alcohol  withdrawal  are  examples  of  this  convergence  and  represent  a  critical  barrier  to  successful  treatment.  Reduction  of  these  affective disturbances has been suggested to represent an important conceptual approach to reduce negative  reinforcement-­based  alcohol  intake  in  dependent  individuals.  However,  treatment  of  these  affective  disturbances is complicated by data indicating reduced efficacy of antidepressants such as selective-­serotonin  reuptake  inhibitors  (SSRIs)  in  patients  with  AUDs,  and  that  these  traditional  treatments  can  actually  increase  alcohol  intake  in  some  people;;  thus,  alternate  non-­monoamine-­based  treatment  approaches  for  affective  symptoms  associated  with  AUDs  are  critically  needed.    Here  we  will  test  the  novel  hypothesis  that  pharmacological augmentation of endogenous cannabinoid signaling could represent an effective treatment for  negative  affective  states  associated  with  alcohol  withdrawal  including  anxiety  and  depression,  and  could  thereby  facilitate  abstinence  in  patients  with  AUDs.  We  will  test  the  overall  hypothesis  that  2-­ arachidonoylglycerol  (2-­AG)-­mediated  endocannabinoid  signaling  reduces  anxiety  and  depressive-­like  behaviors  associated  with  acute  and  protracted  alcohol  withdrawal  in  a  mouse  model  of  voluntary  alcohol  consumption.  To  interrogate  the  underlying  mechanism  of  this  effect,  we  will  test  the  hypothesis  that  insula  cortical-­extended  amygdala  circuits  are  hyperactive  during  alcohol  withdrawal  and  that  over  activation  of  this  circuit is causally linked to the affective phenotypes observed during alcohol withdrawal. Finally, we will test the  hypothesis  that  2-­AG-­mediated  inhibition  of  insula-­extended  amygdala  circuit  activity  represents  a  key  mechanism by which endocannabinoid signaling reduces alcohol withdrawal-­induced anxiety and depressive-­ like  behaviors.    These  data  could  provide  new  insight  into  the  neural  circuit  mechanisms  responsible  for  generating  negative  affective  states  associated  with  alcohol  withdrawal,  and  reveal  novel  neuromodulatory  mechanisms  capable  of  counteracting  these  processes.  If  successful,  these  studies  could  support  advancement of 2-­AG-­based pharmacological treatments for AUDs and co-­morbid affective disorders.

项目总结： 研究人员表示，酒精使用障碍症(AUDS)可以从个体特征的高度趋同中体现出来。 环境、环境和戒酒本身。以及与戒酒和戒酒相关的情感障碍。 这一融合的例子代表了成功治疗的关键障碍。这些障碍的减少。 情感障碍也被认为是减少负面情绪的一种重要的、概念性的治疗方法。 以强化为基础的酒精摄入量在依赖的人中是不存在的。然而，对这些情绪性疾病的治疗是不够的。 数据显示，选择性5-羟色胺等抗抑郁药的疗效降低，这让情况变得更加复杂。 在患有AUDS的患者中，再摄取和抑制物抑制剂(SSRIs)的作用，这些传统的药物治疗实际上并不会增加。 酒精摄入量对一些人来说是错误的；因此，;采用了替代非单胺类药物治疗的方法来治疗情感障碍。 与AUDS相关的症状是非常必要的。在这里，我们将测试这一新的假说。 内源性大麻素信号通路的药理作用增强可能代表着一种有效的治疗方法。 消极的情感障碍与戒酒有关，包括焦虑和抑郁，精神和精神疾病都可能发生。 从而促进患有AUDS的患者的戒断。我们将进一步检验这一总体假设。 花生四烯酸甘油酯(2-nAG)-介导的内源性大麻素信号转导可降低焦虑和抑郁样症状。 在一只自愿戒酒的小鼠模型中，行为与急性酒精中毒和长期戒酒有关。 消费。为了进一步询问这一效应的潜在影响机制，我们将不会检验关于半岛经济的假设。 皮质-杏仁核延髓环路在酒精戒断过程中表现出过度活跃的状态，并导致了这一过程的激活。 在戒酒过程中观察到的情感和表型之间存在因果关系。最后，我们将对其进行测试。 假说认为，2-AG介导的脑岛延长的杏仁核神经回路活动的抑制是一个关键。 通过内源性大麻素信号传递减少酒精和戒断诱导的焦虑和抑郁的机制-- 比如他们的行为。这些数据也可以为我们提供一个新的、更深入的视角，来了解他们的神经回路和机制，以及他们对健康的责任。 产生与戒酒和戒酒有关的负面情绪状态，精神和精神疾病揭示了一种新颖的神经调节机制。 这些机制有能力对抗这些新的进程。如果成功，这些新的研究可能会为这些进程提供支持。 基于AG的药物治疗的进展是为了治疗AUDS和情感性精神障碍的共病。