Endocannabinoid Mechanisms in the Pathophysiology of Alcohol Use Disorders

项目摘要 酒精使用障碍（AUDs）表现为个体特征的融合， 环境，酒精本身。 与酒精戒断相关的情感障碍是 这种趋同的例子是成功治疗的关键障碍。 减少这些 情感障碍被认为是减少消极情绪的一种重要的概念性方法。 强化-依赖个体的酒精摄入量。 然而，治疗这些情感 有数据表明，抗抑郁药（如选择性5-羟色胺）的疗效降低， 再摄取抑制剂（SSRIs）在AUD患者中的作用，这些传统治疗实际上可以增加 一些人的酒精摄入量;因此，替代的非单胺-β-内酰胺酶为基础的治疗方法， 与AUD相关的症状是非常需要的。 在这里，我们将测试新的假设， 内源性大麻素信号传导的药理学增强可能代表了对 与酒精戒断相关的消极情感状态，包括焦虑和抑郁， 从而促进AUD患者的禁欲。 我们将检验2-羟基-2-甲基-苯并[a]芘的总体假设， 花生四烯酰甘油（2-NAG）-β-内酰胺酶介导的内源性大麻素信号转导减少焦虑和抑郁-类阿片样 在自愿饮酒的小鼠模型中与急性和长期酒精戒断相关的行为 消费 为了探究这种效应的潜在机制，我们将检验以下假设： 皮质-杏仁核延伸回路在酒精戒断时过度活跃， 回路与酒精戒断期间观察到的情感表型有因果关系。最后，我们将测试 假设2-β AG-β介导的β-β延伸杏仁核回路活性的抑制是一个关键， 内源性大麻素信号减少酒精戒断引起的焦虑和抑郁的机制 比如行为 这些数据可以为神经回路机制提供新的见解， 产生与酒精戒断相关的负面情感状态，并揭示了新的神经调节 能够抵消这些过程的机制。 如果成功，这些研究可以支持 基于2-乙酰氨基葡萄糖的药物治疗AUD和共病情感障碍的进展。

PROJECT SUMMARY  Alcohol  use  disorders  (AUDs)  manifest  from  a  convergence  of  characteristics  of  the  individual,  the  environment,  and  the  alcohol  itself.    The  affective  disturbances  associated  with  alcohol  withdrawal  are  examples  of  this  convergence  and  represent  a  critical  barrier  to  successful  treatment.  Reduction  of  these  affective disturbances has been suggested to represent an important conceptual approach to reduce negative  reinforcement-­based  alcohol  intake  in  dependent  individuals.  However,  treatment  of  these  affective  disturbances is complicated by data indicating reduced efficacy of antidepressants such as selective-­serotonin  reuptake  inhibitors  (SSRIs)  in  patients  with  AUDs,  and  that  these  traditional  treatments  can  actually  increase  alcohol  intake  in  some  people;;  thus,  alternate  non-­monoamine-­based  treatment  approaches  for  affective  symptoms  associated  with  AUDs  are  critically  needed.    Here  we  will  test  the  novel  hypothesis  that  pharmacological augmentation of endogenous cannabinoid signaling could represent an effective treatment for  negative  affective  states  associated  with  alcohol  withdrawal  including  anxiety  and  depression,  and  could  thereby  facilitate  abstinence  in  patients  with  AUDs.  We  will  test  the  overall  hypothesis  that  2-­ arachidonoylglycerol  (2-­AG)-­mediated  endocannabinoid  signaling  reduces  anxiety  and  depressive-­like  behaviors  associated  with  acute  and  protracted  alcohol  withdrawal  in  a  mouse  model  of  voluntary  alcohol  consumption.  To  interrogate  the  underlying  mechanism  of  this  effect,  we  will  test  the  hypothesis  that  insula  cortical-­extended  amygdala  circuits  are  hyperactive  during  alcohol  withdrawal  and  that  over  activation  of  this  circuit is causally linked to the affective phenotypes observed during alcohol withdrawal. Finally, we will test the  hypothesis  that  2-­AG-­mediated  inhibition  of  insula-­extended  amygdala  circuit  activity  represents  a  key  mechanism by which endocannabinoid signaling reduces alcohol withdrawal-­induced anxiety and depressive-­ like  behaviors.    These  data  could  provide  new  insight  into  the  neural  circuit  mechanisms  responsible  for  generating  negative  affective  states  associated  with  alcohol  withdrawal,  and  reveal  novel  neuromodulatory  mechanisms  capable  of  counteracting  these  processes.  If  successful,  these  studies  could  support  advancement of 2-­AG-­based pharmacological treatments for AUDs and co-­morbid affective disorders.