Endothelial Dysfunction in Radiation-induced Lung and Heart Toxicity

这项提议将检验放射性核素诱发的晚期肺和心脏毒性是下列因素的结果这一假设： 内皮功能障碍定义为解偶联一氧化氮合成酶活性和一氧化氮减少 生物利用度建立慢性炎症状态，驱动持续的促纤维化过程， 伴有异常伤口修复和晚期正常组织损伤。 对于辐射来说，亚致死剂量会导致 造血综合征（5戈伊），紧接着胸部仅“顶升”6.5戈伊将用作 辐射协议。 该提案将测试是否sepiapterin，四氢生物蝶呤的代谢前体，或 IR恢复后24小时，诱导炎症蛋白血红素氧合酶-β 1，建立正常伤口 修复机制消除慢性炎症和纤维化的驱动力。 拟议的实验 还测试了从辐射的内皮细胞脱落的外泌体是否为晚期肿瘤提供了潜在的生物标志物。 辐射的影响。 目的1：假设：辐射通过降低一氧化氮合成酶的活性而使其解偶联 四氢生物蝶呤在体外心脏和肺内皮细胞中的作用，这导致内皮细胞功能障碍， 通过炎症、衰老和内皮细胞-间质细胞转化的标志物进行评估。 目的2 假设：口服Sepiapterin或用氯化血红素24诱导血红素加氧酶-β 1表达 在辐射暴露后数小时，增强肺和心脏功能，如呼吸减少所证明的 频率，减少炎症，增强收缩储备，改善舒张和舒张功能， 减少纤维化并提高存活率。 目的3假设：从血浆中纯化外泌体及其货物 Aim 2中受照射小鼠的血浆和接受肺癌和乳腺癌放疗的患者的血浆 刺激内皮细胞功能障碍并代表肺和心脏损伤生物标志物的潜在来源 辐射后。

This proposal will test the hypothesis that radiation-­induced late lung and heart toxicities are a consequence of  endothelial dysfunction defined as uncoupled nitric oxide synthetase activity and decreased nitric oxide  bioavailability establishing a state of chronic inflammation driving a persistent pro-­fibrotic process associated  with abnormal wound repair and late normal tissue injury.  For radiation a sub-­lethal dose that induces the  hematopoietic syndrome (5 Gy) immediately followed by thorax only “top-­up” of 6.5 Gy will be used as the  radiation protocol.  The proposal will test whether sepiapterin, a metabolic precursor of tetrahydrobiopterin, or  induction of the inflammatory protein, heme oxygenase-­1, 24 hours post IR re-­establishes a normal wound  repair mechanism removing the driving force for chronic inflammation and fibrosis.  The proposed experiments  also test whether exosomes shed from irradiated endothelial cells provide potential biomarkers for the late  effects of radiation.  AIM 1 Hypothesis: radiation uncouples nitric oxide synthetase activity by reducing  tetrahydrobiopterin  in cardiac and lung endothelial cells in vitro and this results endothelial cell dysfunction as  evaluated by markers of inflammation, senescence and endothelial-­mesenchymal transition.  AIM 2  Hypothesis: oral administration of sepiapterin or induction of heme oxygenase-­1 expression with hemin 24  hours after a radiation exposure, enhances lung and cardiac function as evidenced by decreased breathing  frequency, decreased inflammation, enhanced contractile reserve, improved relaxation and diastolic function,  reduced fibrosis and enhanced survival.  AIM 3 Hypothesis: exosomes and their cargo purified from the plasma  of irradiated mice in Aim 2 and from the plasma of patients treated by radiotherapy for lung and breast cancer  stimulate endothelial cell dysfunction and represent a potential source of biomarkers for lung and cardiac injury  following radiation.