Endothelial Dysfunction in Radiation-induced Lung and Heart Toxicity

辐射引起的肺和心脏毒性中的内皮功能障碍

• 批准号: 10172834
• 负责人: Vasily Yakovlev
• 金额: $ 43.24万
• 依托单位: VIRGINIA COMMONWEALTH UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-06-01 至 2022-05-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10172834
• 关键词: Abbreviations; Adhesions; Animals; Automobile Driving; Biological Assay; Biological Availability; Biological Markers; Breathing; CCL2 gene; CD44 gene; Carbon Monoxide; Cardiac; Catheterization; Cell Cycle Arrest; Cells; Chest; Chronic; Clinic; Clinical Treatment; Clinical Trials; Coupling; Creatine Kinase; Cyclic GMP-Dependent Protein Kinases; DHFR gene; Dihydrofolate Reductase; Doppler Echocardiography; Dose; Electrocardiogram; Endothelial Cells; Endothelium; Enzymes; Fibroblasts; Fibrosis; Frequencies; Functional disorder; GTP Cyclohydrolase; Heart; Heart Injuries; Hematopoietic; Hemin; Hour; Human; In Vitro; Infiltration; Inflammation; Inflammatory; Injections; Insulin-Like-Growth Factor I Receptor; Interleukin-1; Interleukin-13; Interleukin-6; Ionizing radiation; Late Effects; Left; Lung; Malignant neoplasm of lung; Mass Spectrum Analysis; Measurement; Measures; Mesenchymal; Metabolic; Mitochondria; Mus; NADPH Oxidase; Nitric Oxide; Nitric Oxide Synthase; Normal tissue morphology; Nuclear Accidents; Oral Administration; Oxidoreductase; Pathway interactions; Patients; Peroxonitrite; Plasma; Platelet-Derived Growth Factor; Process; Proteins; Protocols documentation; Quantitative Reverse Transcriptase PCR; RNA Interference; Radiation; Radiation exposure; Radiation therapy; Relaxation; Reverse Transcription; Role; Sampling; Source; Superoxides; Syndrome; TP53 gene; Tail; Testing; Time; Tissues; Toxic effect; Transforming Growth Factor beta; Transforming Growth Factors; Translating; Vascular Diseases; Veins; Ventricular; Whole-Body Irradiation; arginase; ataxia telangiectasia mutated protein; beta-Galactosidase; cytokine; dihydropteridine reductase; driving force; efficacy evaluation; endothelial dysfunction; exosome; experimental study; heart function; heme oxygenase-1; hemodynamics; improved; inflammatory marker; intercellular cell adhesion molecule; lung injury; malignant breast neoplasm; oxidation; potential biomarker; prevent; pulmonary function; radiation effect; senescence; sepiapterin; tetrahydrobiopterin; therapeutic evaluation; tissue injury; transcription factor; wound healing

This proposal will test the hypothesis that radiation-­induced late lung and heart toxicities are a consequence of  endothelial dysfunction defined as uncoupled nitric oxide synthetase activity and decreased nitric oxide  bioavailability establishing a state of chronic inflammation driving a persistent pro-­fibrotic process associated  with abnormal wound repair and late normal tissue injury.  For radiation a sub-­lethal dose that induces the  hematopoietic syndrome (5 Gy) immediately followed by thorax only “top-­up” of 6.5 Gy will be used as the  radiation protocol.  The proposal will test whether sepiapterin, a metabolic precursor of tetrahydrobiopterin, or  induction of the inflammatory protein, heme oxygenase-­1, 24 hours post IR re-­establishes a normal wound  repair mechanism removing the driving force for chronic inflammation and fibrosis.  The proposed experiments  also test whether exosomes shed from irradiated endothelial cells provide potential biomarkers for the late  effects of radiation.  AIM 1 Hypothesis: radiation uncouples nitric oxide synthetase activity by reducing  tetrahydrobiopterin  in cardiac and lung endothelial cells in vitro and this results endothelial cell dysfunction as  evaluated by markers of inflammation, senescence and endothelial-­mesenchymal transition.  AIM 2  Hypothesis: oral administration of sepiapterin or induction of heme oxygenase-­1 expression with hemin 24  hours after a radiation exposure, enhances lung and cardiac function as evidenced by decreased breathing  frequency, decreased inflammation, enhanced contractile reserve, improved relaxation and diastolic function,  reduced fibrosis and enhanced survival.  AIM 3 Hypothesis: exosomes and their cargo purified from the plasma  of irradiated mice in Aim 2 and from the plasma of patients treated by radiotherapy for lung and breast cancer  stimulate endothelial cell dysfunction and represent a potential source of biomarkers for lung and cardiac injury  following radiation.

这项新的提案将进一步检验这一假设，即辐射导致的晚期肺部疾病和心脏毒性是癌症的主要后果。 内皮细胞功能障碍被定义为一氧化氮合成酶活性降低，一氧化氮解偶联。 生物利用度：建立一种慢性炎症的状态，并推动一种与之相关的持久的促纤维化过程。 有异常的伤口需要修复，有晚期的正常皮肤组织损伤，需要接受一定的亚致死剂量的辐射，才能诱发死亡。 造血功能障碍综合征(5Gy.)治疗后立即进行胸腔治疗，只有补充6.5Gy一次的治疗才能作为治疗手段。 放射治疗方案。根据这项提案，他们将测试四氢生物蝶呤的主要代谢物和前体药物sepiapterin，还是。 在IR后24小时内，诱导第二种炎性蛋白--血红素和加氧酶-1的表达，以重建一个基本正常的创面。 修复这一机制，消除慢性炎症和肝纤维化的主要驱动力。这项新提出的实验。 此外，我们还将测试这些外体是否会从受辐射的内皮细胞中脱落，从而为后期的研究提供潜在的潜在生物标志物。 辐射的影响。AIM提出了1个假说：辐射使夫妇之间的一氧化氮合酶活性不同程度地通过减少辐射而降低。 四氢生物蝶呤对体外培养的心脏和肺内皮细胞有抑制作用，并可导致内皮细胞功能障碍。 通过血管炎症、血管衰老和血管内皮细胞-间充质细胞转化的标志物进行评估。 假设：口服Sepiapterin或诱导人血红素氧合酶-1的表达，同时使用Hhemin 724。 在暴露于辐射后的几个小时内，呼吸减少就证明了这一点，它增强了患者的肺活量和心脏功能。 频率，减少炎症，增强收缩储备，改善舒张期和舒张期功能。 减少了肝纤维化，提高了患者的存活率。AIM提出了3个假说：胞外体从血浆中提纯了蛋白质，并将其主要货物从血浆中提纯。 在接受放射治疗的小鼠中，有2%的人的目标是从接受放射治疗的患者的血浆中提取2%，以治疗肺癌和乳腺癌。 刺激内皮细胞功能障碍可能是导致肺损伤和心脏损伤的生物标记物的潜在来源。 在辐射之后。

项目成果

Mitigation of Radiation-Induced Lung and Heart Injuries in Mice by Oral Sepiapterin after Irradiation.

• DOI: 10.1667/rade-20-00249.1
• 发表时间: 2021-05-01
• 期刊: Radiation research
• 影响因子: 3.4
• 作者: Rabender CS;Mezzaroma E;Yakovlev VA;Mauro AG;Bonaventura A;Abbate A;Mikkelsen RB
• 通讯作者: Mikkelsen RB