The Pathophysiological Role of Cerebellar Glia in Rett Syndrome

小脑胶质细胞在 Rett 综合征中的病理生理学作用

基本信息

  • 批准号:
    10183494
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 39.94万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-04-01 至 2026-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT  Rett  syndrome  (RTT)  is  the  leading  cause  of  severe  intellectual  disability  in  girls  and  women.  Individuals  with  RTT  develop  typically  until  6-­18  months,  when  autism-­like  behaviors  and  deficits  in  purposeful  hand  use  and  speech start to develop. Loss-­of-­function mutations in the transcriptional regulator methyl-­CpG-­binding protein   2  (MECP2)  occur  in  >95%  of  RTT  cases.  Initially,  researchers  regarded  MeCP2  deficiency  in  neurons  as  the  exclusive  cause  of  RTT.  However,  recent  studies  have  revealed  that  glia  have  a  pathological  role  in  RTT  etiology. Studies have not yet uncovered the underlying cellular mechanisms of glial cell dysfunction in Mecp2  rodent  models  or  the  impact  of  this  dysfunction  on  brain  function.  In  this  study,  we  propose  to  examine  the  contribution  of  a  specific  glial  subtype,  Bergmann  glia  cells  (BGs)  in  the  cerebellum,  to  the  motor  and  social  deficits  in  RTT.  We  will  focus  on  BGs  because  (1)  cerebellar  disruption  likely  contributes  to  the  motor  and  social  deficits  in  RTT  and  (2)  BGs  are  the  major  glial  subtype  in  the  cerebellum.  We  propose  to  characterize  cerebellar  function  in  conditional  knockout  (cKO)  mice  that  lack  Mecp2  in  BGs  using  a  repertoire  of  approaches,  including  intracellular  whole-­cell  recordings,  in  vivo  recordings  of  single  units  and  local  field  potentials,  in  vivo  and  ex  vivo  imaging  of  genetically-­encoded  Ca2+,  glutamate,  and  dopamine  (DA)  sensors  (GCaMP7,  iGluSnFr,  and  dLight1.1,  respectively),  optogenetics,  chemogenetics,  near  super-­resolution  confocal  microscopy,  and  behavioral  assessments  using  unbiased  machine-­learning  approaches.  Our  preliminary results indicate deficits in BGs from Mecp2-­deficient mice, including higher expression levels of the  GluA1  subunit  of  AMPA  receptors  (AMPARs),  and  depolarized  membrane  potentials.  In  addition,  we  have  preliminary evidence of DAergic modulation of BGs through the activation of D1 receptors (D1Rs) activated by  either electrical or optogenetic stimulation of DAergic inputs to the cerebellum. Of high relevance to motor and  social symptoms in RTT, the expression levels of D1Rs, which modulate GluA1 surface insertion, are higher in  Mecp2  KO  mice.  We  hypothesize  that  BGs  in  the  cerebellum  have  a  pathophysiological  role  in  motor  and  social  deficits  in  Mecp2-­deficient  mice.  We  propose  two  Aims:  (1)  Define  cerebellar  BG  dysfunction  in  Mecp2  cKO  mice;;  (2)  Characterize  DAergic  modulation  of  cerebellar  BGs  in  Mecp2  cKO  mice.  The  proposed  studies  will elucidate the consequences of impaired DAergic modulation of astrocyte function on cerebellar-­dependent  behaviors,  which  will  have  broad  implications  not  only  for  RTT  but  also  for  other  brain  disorders  associated  with cerebellar dysfunction.
项目总结/文摘

项目成果

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    10534864
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 39.94万
  • 项目类别:
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