The Pathophysiological Role of Cerebellar Glia in Rett Syndrome

小脑胶质细胞在 Rett 综合征中的病理生理学作用

基本信息

  • 批准号:
    10183494
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 39.94万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-04-01 至 2026-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT  Rett  syndrome  (RTT)  is  the  leading  cause  of  severe  intellectual  disability  in  girls  and  women.  Individuals  with  RTT  develop  typically  until  6-­18  months,  when  autism-­like  behaviors  and  deficits  in  purposeful  hand  use  and  speech start to develop. Loss-­of-­function mutations in the transcriptional regulator methyl-­CpG-­binding protein   2  (MECP2)  occur  in  >95%  of  RTT  cases.  Initially,  researchers  regarded  MeCP2  deficiency  in  neurons  as  the  exclusive  cause  of  RTT.  However,  recent  studies  have  revealed  that  glia  have  a  pathological  role  in  RTT  etiology. Studies have not yet uncovered the underlying cellular mechanisms of glial cell dysfunction in Mecp2  rodent  models  or  the  impact  of  this  dysfunction  on  brain  function.  In  this  study,  we  propose  to  examine  the  contribution  of  a  specific  glial  subtype,  Bergmann  glia  cells  (BGs)  in  the  cerebellum,  to  the  motor  and  social  deficits  in  RTT.  We  will  focus  on  BGs  because  (1)  cerebellar  disruption  likely  contributes  to  the  motor  and  social  deficits  in  RTT  and  (2)  BGs  are  the  major  glial  subtype  in  the  cerebellum.  We  propose  to  characterize  cerebellar  function  in  conditional  knockout  (cKO)  mice  that  lack  Mecp2  in  BGs  using  a  repertoire  of  approaches,  including  intracellular  whole-­cell  recordings,  in  vivo  recordings  of  single  units  and  local  field  potentials,  in  vivo  and  ex  vivo  imaging  of  genetically-­encoded  Ca2+,  glutamate,  and  dopamine  (DA)  sensors  (GCaMP7,  iGluSnFr,  and  dLight1.1,  respectively),  optogenetics,  chemogenetics,  near  super-­resolution  confocal  microscopy,  and  behavioral  assessments  using  unbiased  machine-­learning  approaches.  Our  preliminary results indicate deficits in BGs from Mecp2-­deficient mice, including higher expression levels of the  GluA1  subunit  of  AMPA  receptors  (AMPARs),  and  depolarized  membrane  potentials.  In  addition,  we  have  preliminary evidence of DAergic modulation of BGs through the activation of D1 receptors (D1Rs) activated by  either electrical or optogenetic stimulation of DAergic inputs to the cerebellum. Of high relevance to motor and  social symptoms in RTT, the expression levels of D1Rs, which modulate GluA1 surface insertion, are higher in  Mecp2  KO  mice.  We  hypothesize  that  BGs  in  the  cerebellum  have  a  pathophysiological  role  in  motor  and  social  deficits  in  Mecp2-­deficient  mice.  We  propose  two  Aims:  (1)  Define  cerebellar  BG  dysfunction  in  Mecp2  cKO  mice;;  (2)  Characterize  DAergic  modulation  of  cerebellar  BGs  in  Mecp2  cKO  mice.  The  proposed  studies  will elucidate the consequences of impaired DAergic modulation of astrocyte function on cerebellar-­dependent  behaviors,  which  will  have  broad  implications  not  only  for  RTT  but  also  for  other  brain  disorders  associated  with cerebellar dysfunction.
项目摘要/摘要: Rett综合征(RTT)是导致儿童和女性严重智力障碍的主要原因。 RTT通常会发展到6-18个月,在这个时候,他们的自闭症样的行为和缺陷会出现在有目的的手和手中。 语言可以开始发展。功能丧失和突变发生在与甲基CpG结合的蛋白质的转录调控蛋白中。 2MECP2可发生在95%的RTT病例中。最初,研究人员认为MECP2缺陷是导致神经元死亡的主要原因。 独家报道了RTT的病因。然而,最近的研究发现,胶质细胞在RTT中起着病理性的作用。 病因学研究尚未发现MeCP2中神经胶质细胞功能障碍的潜在细胞调控机制。 啮齿动物模型研究了这一神经功能障碍对大脑功能的影响。在这项研究中,我们可以提出一种方法来更好地研究它的作用。 作为一种特殊的神经胶质细胞亚型,Bergmann的神经胶质细胞亚型(BGS)在小脑中起作用,有助于促进运动和社交功能的发展。 赤字出现在RTT。我们将继续关注BGS的问题,因为(1)小脑功能障碍可能是导致BGS疾病的主要原因。 社会功能缺陷表现在RRTT基因和BGS基因,是小脑中最主要的神经胶质细胞亚型。 小脑功能在条件性基因敲除小鼠(CKO)中发挥作用,而在BGS中缺乏MeCP2基因的小鼠使用了一系列的基因敲除技术。 方法,包括细胞内和整个细胞内的记录,体内的记录和单个单元的记录和当地的现场记录。 体内和体外的电位包括基因编码的钙离子、谷氨酸、葡萄糖和多巴胺(DA)传感器的成像能力。 (GCaMP7,,GluSnFr,和DidLight1.1),光遗传学,化学遗传学,接近超分辨率。 共焦显微镜、测试和行为测试评估正在使用一种无偏见的机器学习方法。 初步研究结果表明,MeCP2基因缺陷小鼠的BGS基因存在缺陷,包括基因表达水平和基因水平的提高。 GluA1是AMPA受体家族(AMPAR)的一个亚单位,它能使膜电位去极化。此外,我们还可以。 初步证据表明,BGS的多巴胺能神经调节通路是通过激活D1R而激活的。 无论是电刺激还是光遗传刺激,DAR能神经元的输入都与小脑有关,其中与运动功能和运动功能有很高相关性的信息。 社交障碍症状出现在RTT中,以及D1Rs的高表达和水平,D1Rs可以调节GluA1的表面插入,而D1Rs的表达和水平在DRTT中更高。 MeCP2和KO。我们假设BGS在小脑中的表达在运动能力和运动能力的变化中起着重要的病理生理作用。 社会功能缺陷存在于MeCP2缺陷小鼠中。我们将提出以下两个目标:(1)定义MeCP2缺陷小鼠的小脑和BG功能障碍。 CKO小鼠;;(2)将表征MeCP2和CKO小鼠小脑BGS基因的DAR能信号调制机制。 将不会阐明星形胶质细胞功能受损的DAR能信号调节系统对小脑依赖的主要后果。 这些行为不仅会对RTT产生广泛的影响,而且也会导致其他与此相关的大脑功能障碍。 有小脑功能障碍。

项目成果

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