Huntington's Disease: Learning from Extremes

点击翻译按钮获取中文摘要

Huntington’s disease: Learning from Extremes    Abstract: Huntington's disease (HD) is a fatal genetic neurodegenerative disorder characterized by progressive  motor,  psychiatric  and  cognitive  decline.  It  is  caused  by  a  genetic  mutation  leading  to  the  global  cellular  expression  of  the  mutant  huntingtin  protein  (mtHtt),  which  is  particularly  toxic  to  the  CNS.  Disease  modifying  treatments  are  not  yet  available  for  this  devastating  and  lethal  disease.  One  of  the  challenges  for  designing  efficient  clinical  trials  is the  tremendous  clinical  variability  that  is  observed.  Much  of  that  variability  is  contained  in  the  markedly  different  rates  of  progression  between  subjects,  which  are  likely  caused  by  both  genetic  and  environmental factors. Variable progression is not explained by the CAG expansion length since the vast majority  of individuals with HD fall in a limited range of CAG lengths spanning 41-­47 yet have ages of clinical onset from  childhood to the 8th decade of life. Genome-­wide association studies (GWAS) have uncovered some potential  and  very  limited  contributions  from  other  genes  and  do  not  explain  the  extremes  observed  clinically.  We  have  studied non-­juvenile HD subjects matched for CAGn and disease duration and having early and late onset and  find that earlier onset is associated with more rapid cerebral atrophy and older onset with slower cerebral atrophy,  suggesting  that  age-­of-­onset  is  a  strong  predictor  of  the  slope  of  progression.  Understanding  the  biological  factors  that  underlie  divergent  ages  of  onset  and  rates  of  progression  may  uncover  correlates  that  enable  understanding  and  predicting  rates  of  progression  and  may  help  identify  new  treatment  targets.  We  have  previously identified altered metabolomic, genetic, and transcriptomic markers from the blood  and in HD subjects  that  represent  pathways  that  could  influence  progression.  We  propose  to  expand  our  cohort  of  early  and  late  onset  subjects,  evaluate  their  progression  clinically  and  by  neuroimaging,  and  to  perform  both  unbiased  and  targeted studies of blood and csf markers to seek distinguishing clues to the variance in progression.