Huntington's Disease: Learning from Extremes

亨廷顿病：从极端中学习 摘要：亨廷顿病（HD）是一种以进行性神经退行性疾病为特征的致死性遗传性疾病 运动、精神和认知能力下降。 它是由基因突变导致的全球细胞 突变亨廷顿蛋白（mtHtt）的表达，这是特别有毒的中枢神经系统。 疾病改善 这种毁灭性和致命的疾病还没有治疗方法。 设计的挑战之一 有效的临床试验是观察到的巨大的临床变异性。 大部分的可变性都包含在 受试者之间的进展速度明显不同，这可能是由遗传和 环境因素CAG扩张长度不能解释可变进展，因为绝大多数 的HD患者的CAG长度范围有限，介于41- 47岁之间，但临床发病年龄为 从童年到生命的第八个十年。全基因组关联研究（GWAS）已经揭示了一些潜在的 其他基因的贡献非常有限，不能解释临床观察到的极端情况。 我们有 研究了CAGn和疾病持续时间相匹配的、早发和迟发的非复发性青少年HD受试者， 发现早期发病与更快的脑萎缩相关，而老年发病与更慢的脑萎缩相关， 提示发病年龄是进展斜率的强预测因子。 了解生物学 不同发病年龄和进展速度的基础因素可能揭示了相关性， 了解和预测进展率，并可能有助于确定新的治疗目标。 我们有 先前在血液和HD受试者中发现的代谢组学、遗传学和转录组学标志物改变 代表了可能影响疾病进展的途径。 我们建议扩大我们的早期和晚期队列， 发病的受试者，评估他们的进展临床和神经影像学，并进行公正和 对血液和脑脊液标志物进行有针对性的研究，以寻找进展差异的区别线索。

Huntington’s disease: Learning from Extremes    Abstract: Huntington's disease (HD) is a fatal genetic neurodegenerative disorder characterized by progressive  motor,  psychiatric  and  cognitive  decline.  It  is  caused  by  a  genetic  mutation  leading  to  the  global  cellular  expression  of  the  mutant  huntingtin  protein  (mtHtt),  which  is  particularly  toxic  to  the  CNS.  Disease  modifying  treatments  are  not  yet  available  for  this  devastating  and  lethal  disease.  One  of  the  challenges  for  designing  efficient  clinical  trials  is the  tremendous  clinical  variability  that  is  observed.  Much  of  that  variability  is  contained  in  the  markedly  different  rates  of  progression  between  subjects,  which  are  likely  caused  by  both  genetic  and  environmental factors. Variable progression is not explained by the CAG expansion length since the vast majority  of individuals with HD fall in a limited range of CAG lengths spanning 41-­47 yet have ages of clinical onset from  childhood to the 8th decade of life. Genome-­wide association studies (GWAS) have uncovered some potential  and  very  limited  contributions  from  other  genes  and  do  not  explain  the  extremes  observed  clinically.  We  have  studied non-­juvenile HD subjects matched for CAGn and disease duration and having early and late onset and  find that earlier onset is associated with more rapid cerebral atrophy and older onset with slower cerebral atrophy,  suggesting  that  age-­of-­onset  is  a  strong  predictor  of  the  slope  of  progression.  Understanding  the  biological  factors  that  underlie  divergent  ages  of  onset  and  rates  of  progression  may  uncover  correlates  that  enable  understanding  and  predicting  rates  of  progression  and  may  help  identify  new  treatment  targets.  We  have  previously identified altered metabolomic, genetic, and transcriptomic markers from the blood  and in HD subjects  that  represent  pathways  that  could  influence  progression.  We  propose  to  expand  our  cohort  of  early  and  late  onset  subjects,  evaluate  their  progression  clinically  and  by  neuroimaging,  and  to  perform  both  unbiased  and  targeted studies of blood and csf markers to seek distinguishing clues to the variance in progression.