Huntington's Disease: Learning from Extremes

亨廷顿病：从极端中学习

• 批准号: 10445001
• 负责人: HERMINIA Diana ROSAS
• 金额: $ 151.67万
• 依托单位: MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-09-15 至 2024-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10445001
• 关键词: Adolescent; Age; Age of Onset; Animals; Atrophic; Autopsy; Biological Factors; Biological Markers; Biological Models; Biology; Blood; Childhood; Clinical; Clinical Trials; Cognitive; Conduct Clinical Trials; DNA; DNA Sequence Alteration; Data Set; Development; Disease; Enrollment; Environmental Risk Factor; Gender; Genes; Genetic; Genomics; Goals; Human; Huntington Disease; Huntington protein; Image; Image Analysis; Impaired cognition; Individual; Late-Onset Huntington Disease; Learning; Length; Life; Longevity; Magnetic Resonance Imaging; Measures; Methods; Modification; Molecular; Motor; Neuraxis; Neurodegenerative Disorders; Neuropsychology; Other Genetics; Pathogenesis; Pathway interactions; Patients; Phenotype; Plasma; RNA; Severity of illness; Span 40; Stratification Factors; Testing; Therapeutic; Tissues; Validation; Variant; base; cerebral atrophy; cohort; design; early onset; experimental study; falls; genome wide association study; illness length; metabolomics; motor disorder; mutant; neuroimaging; patient variability; personalized approach; progression marker; protein biomarkers; rate of change; recruit; small molecule; therapeutic target; transcriptome sequencing; transcriptomics

Huntington’s disease: Learning from Extremes    Abstract: Huntington's disease (HD) is a fatal genetic neurodegenerative disorder characterized by progressive  motor,  psychiatric  and  cognitive  decline.  It  is  caused  by  a  genetic  mutation  leading  to  the  global  cellular  expression  of  the  mutant  huntingtin  protein  (mtHtt),  which  is  particularly  toxic  to  the  CNS.  Disease  modifying  treatments  are  not  yet  available  for  this  devastating  and  lethal  disease.  One  of  the  challenges  for  designing  efficient  clinical  trials  is the  tremendous  clinical  variability  that  is  observed.  Much  of  that  variability  is  contained  in  the  markedly  different  rates  of  progression  between  subjects,  which  are  likely  caused  by  both  genetic  and  environmental factors. Variable progression is not explained by the CAG expansion length since the vast majority  of individuals with HD fall in a limited range of CAG lengths spanning 41-­47 yet have ages of clinical onset from  childhood to the 8th decade of life. Genome-­wide association studies (GWAS) have uncovered some potential  and  very  limited  contributions  from  other  genes  and  do  not  explain  the  extremes  observed  clinically.  We  have  studied non-­juvenile HD subjects matched for CAGn and disease duration and having early and late onset and  find that earlier onset is associated with more rapid cerebral atrophy and older onset with slower cerebral atrophy,  suggesting  that  age-­of-­onset  is  a  strong  predictor  of  the  slope  of  progression.  Understanding  the  biological  factors  that  underlie  divergent  ages  of  onset  and  rates  of  progression  may  uncover  correlates  that  enable  understanding  and  predicting  rates  of  progression  and  may  help  identify  new  treatment  targets.  We  have  previously identified altered metabolomic, genetic, and transcriptomic markers from the blood  and in HD subjects  that  represent  pathways  that  could  influence  progression.  We  propose  to  expand  our  cohort  of  early  and  late  onset  subjects,  evaluate  their  progression  clinically  and  by  neuroimaging,  and  to  perform  both  unbiased  and  targeted studies of blood and csf markers to seek distinguishing clues to the variance in progression.

亨廷顿病：从极端中学习   摘要：亨廷顿病（HD）是一种以进行性神经退行性疾病为特征的致死性遗传性疾病 运动、精神和认知能力下降。它是由一种基因突变引起的，导致全球细胞 突变亨廷顿蛋白（mtHtt）的表达，这是特别有毒的中枢神经系统。 目前还没有针对这种毁灭性和致命性疾病的治疗方法。 有效的临床试验是观察到的巨大的临床变异性。 受试者之间的进展速度明显不同，这可能是由遗传和 变化的进展不能用CAG扩张长度来解释，因为绝大多数情况下， 的HD患者的CAG长度范围有限，介于41- 47岁之间，但临床发病年龄为 全基因组关联研究（GWAS）已经发现了一些潜在的 其他基因的贡献非常有限，不能解释临床观察到的极端情况。 研究了CAGn和疾病持续时间相匹配的、早发和迟发的非复发性青少年HD受试者， 发现早期发病与更快的脑萎缩相关，而老年发病与更慢的脑萎缩相关， 这表明，发病年龄是疾病进展斜率的一个强有力的预测因素。 不同发病年龄和进展速度的基础因素可能揭示了相关性， 了解和预测进展率，并可能有助于确定新的治疗靶点。 先前在血液和HD受试者中发现的代谢组学、遗传学和转录组学标志物改变 我们建议扩大我们的早期和晚期研究队列， 发病的受试者，评估他们的进展临床和神经影像学，并进行公正和 对血液和脑脊液标志物进行有针对性的研究，以寻找进展差异的区别线索。

项目成果

Association of Dilated Perivascular Spaces and Disease Severity in Patients With Huntington Disease.

• DOI: 10.1212/wnl.0000000000011121
• 发表时间: 2021-02-09
• 期刊: Neurology
• 影响因子: 9.9
• 作者: Chan ST;Mercaldo ND;Ravina B;Hersch SM;Rosas HD
• 通讯作者: Rosas HD

Electrocardiogram Abnormalities Suggest Aberrant Cardiac Conduction in Huntington's Disease.

心电图异常表明亨廷顿舞蹈病的心脏传导异常。

• DOI: 10.1002/mdc3.12596
• 发表时间: 2018
• 期刊: Movement disorders clinical practice
• 影响因子: 4
• 作者: Stephen,ChristopherD;Hung,Judy;Schifitto,Giovanni;Hersch,StevenM;Rosas,HDiana
• 通讯作者: Rosas,HDiana

Impaired Cerebrovascular Reactivity in Huntington's Disease.

• DOI: 10.3389/fphys.2021.663898
• 发表时间: 2021
• 期刊: Frontiers in physiology
• 影响因子: 4
• 作者: Chan ST;Mercaldo ND;Kwong KK;Hersch SM;Rosas HD
• 通讯作者: Rosas HD