Huntington's Disease: Learning from Extremes

亨廷顿氏舞蹈病：从极端中学习 -- 摘要：亨廷顿氏病(HD)是一种以进展性疾病为特征的致命性遗传性神经退行性疾病。 运动、精神障碍和认知能力下降。这可能是由一种新的基因突变导致的，导致人类成为全球最大的细胞性疾病。 亨廷顿蛋白基因突变体mtHtt的表达，该基因对人类中枢神经系统疾病的致病作用尤其敏感。 对于这种毁灭性的疾病和致命的疾病，目前还没有可用的治疗方法。这是医疗设计面临的主要挑战之一。 高效的临床和临床试验是我们观察到的最巨大的临床试验可变性的结果。许多情况下，这种可变性是不受控制的。 在这项研究中，不同受试者之间的疾病进展速度明显不同，这很可能是由遗传缺陷和遗传缺陷引起的。 环境因素。自那以来，大多数人都没有从CAG的扩张和持续时间表中得到解释。 患有先天性心脏病的患者中，CAG的长度范围有限，跨度为41-47岁，但他们的临床发病年龄较小。 童年是人类生命的第八十年。全基因组生物协会研究小组(GWAS)已经发现了一些潜在的基因。 而且，来自其他遗传基因的非常有限的贡献也无法解释我们在临床上观察到的极端情况。 研究对象是一名非青少年HHD患者，他们的CAGn水平和疾病持续时间以及早发和晚发疾病的发病率和病程匹配。 研究发现，发病越早，大脑萎缩越快，发病越早，大脑萎缩越慢。 这表明，发病年龄是疾病进展的最大斜率的一个强有力的预测因子。我们对这种疾病的生物学特征的理解是错误的。 导致发病年龄和进展速度不同的因素可能会揭示导致这种疾病的相关因素。 了解和预测癌症进展率可能有助于我们确定新的治疗目标。 此前，人们从HD受试者的血液和血液中发现了改变的代谢、基因、基因和转录水平的标记。 这代表了两条可能不会影响进展的途径。我们将提出进一步扩大我们早期和晚期这两个队列的方法。 受试者发病后，可以通过神经影像检查来评估他们的临床进展，评估和评估他们的表现是不偏颇的。 有针对性的研究包括血细胞和脑脊液标记物，以寻找区分新的线索，以减少进展中的差异。

Huntington’s disease: Learning from Extremes    Abstract: Huntington's disease (HD) is a fatal genetic neurodegenerative disorder characterized by progressive  motor,  psychiatric  and  cognitive  decline.  It  is  caused  by  a  genetic  mutation  leading  to  the  global  cellular  expression  of  the  mutant  huntingtin  protein  (mtHtt),  which  is  particularly  toxic  to  the  CNS.  Disease  modifying  treatments  are  not  yet  available  for  this  devastating  and  lethal  disease.  One  of  the  challenges  for  designing  efficient  clinical  trials  is the  tremendous  clinical  variability  that  is  observed.  Much  of  that  variability  is  contained  in  the  markedly  different  rates  of  progression  between  subjects,  which  are  likely  caused  by  both  genetic  and  environmental factors. Variable progression is not explained by the CAG expansion length since the vast majority  of individuals with HD fall in a limited range of CAG lengths spanning 41-­47 yet have ages of clinical onset from  childhood to the 8th decade of life. Genome-­wide association studies (GWAS) have uncovered some potential  and  very  limited  contributions  from  other  genes  and  do  not  explain  the  extremes  observed  clinically.  We  have  studied non-­juvenile HD subjects matched for CAGn and disease duration and having early and late onset and  find that earlier onset is associated with more rapid cerebral atrophy and older onset with slower cerebral atrophy,  suggesting  that  age-­of-­onset  is  a  strong  predictor  of  the  slope  of  progression.  Understanding  the  biological  factors  that  underlie  divergent  ages  of  onset  and  rates  of  progression  may  uncover  correlates  that  enable  understanding  and  predicting  rates  of  progression  and  may  help  identify  new  treatment  targets.  We  have  previously identified altered metabolomic, genetic, and transcriptomic markers from the blood  and in HD subjects  that  represent  pathways  that  could  influence  progression.  We  propose  to  expand  our  cohort  of  early  and  late  onset  subjects,  evaluate  their  progression  clinically  and  by  neuroimaging,  and  to  perform  both  unbiased  and  targeted studies of blood and csf markers to seek distinguishing clues to the variance in progression.