Nanovaccine platforms to combat pancreatic cancer

点击翻译按钮获取中文摘要

ABSTRACT  Pancreatic cancer is one of the most lethal cancers among all solid tumors, with an extremely poor prognosis,  and a dismal five-­year survival rate of 7%. New insights into the regulation of immune responses and the  malignant process have led to the emergence of new immunotherapeutic strategies to treat pancreatic cancer.  The challenges in the development of tumor vaccines lie in the identification of tumor-­associated antigens,  induction of antigen-­specific cell mediated immune responses, overcoming immune tolerance, and the  immunosuppressive tumor environment. In this U01 application, we propose to develop novel mucin-­containing  nanovaccine platforms and combine them with checkpoint blockade agents that can simultaneously induce  long-­lived cytotoxic T lymphocyte responses and activate innate immunity and maintain the T cell response,  thus overcoming the immunosuppresive environment. Among the many structural and functional  transformations that occur during oncogenesis, altered expression of cell surface glycoproteins, such as  mucins, presents an opportunity for the development of vaccine strategies. We propose to utilize MUC4 mucin  for immunotherapeutic nano-­formulations because this protein is overexpressed in >90% of pancreatic tumors  and undetectable in normal pancreas (unlike the most explored mucin vaccine candidate, MUC1). Our  proposed nanoadjuvant platform consists of amphiphilic polyanhydride and/or polyester nanoparticles,  containing CpG, and is ideally suited for protein-­based subunit vaccines. Our central hypothesis, based on  significant peer-­reviewed preliminary data, is that a lead nanovaccine that induces MUC4-­specific, cytotoxic  CD8+ T cells will therapeutically (i.e., in the presence of tumor) provide anti-­tumor benefits in combination with  checkpoint inhibitors. We will position this nanovaccine for preclinical studies that will advance the  development of pancreatic cancer vaccine technologies by accomplishing the following Specific Aims, each of  which is bounded by milestones and fallback positions: Aim 1: Formulation, optimization, and immunological  characterization of MUC4-­specific immune responses with nano-­adjuvants. Aim 2: Evaluation of lead  nanovaccine(s) and checkpoint blockade agents in a syngeneic murine model of pancreatic cancer. Aim 3:  Evaluation of lead nanovaccine and checkpoint blockade agents in transgenic mouse models. At the end of the  project period, we will deliver a novel nanovaccine as an effective therapy for pancreatic cancer patients.  Overall the proposed studies will establish the utility of MUC4, which is the most differentially overexpressed  mucin as a target for pancreatic cancer immunotherapy, and the nanotechnology and cell and animal models  generated in this project will have broader applicability for evaluating other pancreatic cancer vaccine  approaches.