Comparative genomic approaches to improve iPSC-derived motor neuron models of ALS

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary     Disease modeling with patient-­derived induced pluripotent stem cells (iPSCs) enables researchers to observe  the embryonic development, maturation, and aging of any cell type from the patient’s body in a laboratory petri  dish. This novel and powerful technology therefore enables researchers to closely observe the development of  age-­related, late onset diseases that affect specific cells in the patient by replaying the molecular events that  occur inside the cells prior to and during the disease. With this knowledge in hand, researchers can then  design therapies based on the molecular dysfunctions implicated in causing the disease. A highly active area  of disease modeling research using iPSC technology is in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), a devastating  neurodegenerative disorder characterized by the death of motor neurons, typically occurring in late adulthood,  for which there is no cure and patients face an average of three years of life remaining. However, a major  challenge currently facing this field is that the motor neurons grown from iPSCs in the petri dish are molecularly  more similar to immature embryonic cells rather than to mature and aged adult cells. Since ALS causes the  death of adult rather than embryonic motor neurons, a necessary goal is to generate mature and aged motor  neurons to study in the dish. By integrating comparative genomic, transcriptomic, and proteomic approaches  proposed in this application, we aim to identify the molecular roadblocks regulating the path to the mature  motor neuron state. First, we will employ a comparative medicine approach between mouse and human cells  to find common and distinct genes and expression networks regulating motor neuron development, maturation,  aging, and ALS-­induced degeneration. This comparison serves to capture essential maturation and aging  pathways in the mouse that can hypothetically be enacted and accelerated in human cells. Second, we will  employ a single cell RNA-­sequencing and proteomic approach to deeply and sensitively detect populations of  mature motor neurons vulnerable to ALS. Lastly, we will integrate our data to predict and experimentally  validate regulatory factors controlling key gene expression networks in iPSC-­derived motor neurons. By  understanding the cellular systems controlling the maturation and aging processes, we can then develop  strategies to accelerate motor neuron maturation and aging in the dish, and thereby faithfully reproduce the  late onset molecular events leading to the degeneration of motor neurons in ALS.