Re-wiring PDAC Tumor Immunity Through Dendritic Cells

通过树突状细胞重新连接 PDAC 肿瘤免疫

基本信息

  • 批准号:
    10280010
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 55.2万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-09-22 至 2026-08-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY The prognosis for pancreatic ductal adenocarcinomas (PDAC) patients is dismal. This is likely due to the presence of a uniquely suppressive tumor microenvironment (TME) that is dominant in most PDAC. Our data suggest immune priming by conventional dendritic cells (cDCs) may be a necessary barrier to overcome to generate lasting immunity in PDAC patients. cDCs are central for generating tumor antigen–specific T cell responses. Our new data show that cDCs are severely dysfunctional in patients with PDAC. This dysfunction is driven by two mechanisms: 1) We recently reported that PDAC patients have impaired cDC development in their bone marrow, and this leads to functional depletion of circulation pre-DCs, and poor response to checkpoint inhibitors. 2) We recently showed that even when cDC development is not fully impaired, cDC1s are physically/biochemically excluded from the PDAC TME. These mechanisms to the loss of stereotactic body radiation therapy (SBRT)-induced priming of tumor antigen-specific T cell responses and ultimately failed tumor control in animal models. We overcame both of these dysfunctional barriers by targeting cDC1s using a combination of systemic treatment with FMS-like tyrosine kinase 3 ligand (FLT3L) and CD40 agonists. Our pre- clinical data are exceptionally strong and have placed us in a unique position to translate these findings into PDAC patients. Our central hypothesis is that targeting cDC can unlock responsiveness to RT by generating lasting anti-tumor immunity. We will expand test this hypothesis in three specific aims. Aim 1. Determine the safety and efficacy of the combination of CDX-301 plus CDX-1140 and SBRT in locally advanced PDAC patients Aim 2. Determine the mechanisms by which FLT3L plus a CD40 agonist induce anti-tumor immunity. Aim 3. Determine if FLT3L plus CD40 agonists improves responsiveness to checkpoint immunotherapy. Impact. PDAC patient responses to conventional radiation therapy have been disappointing. Our data strongly support the use of FLT3L and CD40 agonist to enhance patient responsiveness to RT and generate long-term anti-tumor immunity. Our team is well-positioned to test our central hypothesis directly in clinical and experimental studies.
项目摘要 胰腺导管腺癌(PDAC)患者的预后很差。这可能是由于 在大多数PDAC中占主导地位的独特抑制性肿瘤微环境(TME)的存在。我们的数据 提示通过常规树突状细胞(cDC)免疫引发可能是克服 在PDAC患者中产生持久的免疫力。cDC是产生肿瘤抗原特异性T细胞的中心 应答我们的新数据表明,PDAC患者的cDC功能严重失调。这种功能障碍是 由两种机制驱动:1)我们最近报道PDAC患者的cDC发育受损, 他们的骨髓,这导致循环前DC的功能耗尽,以及对 检查点抑制剂。2)我们最近发现,即使cDC发育没有完全受损,cDC 1 在物理/生物化学上被排除在PDAC TME之外。这些机制导致立体定向体的丢失 放射治疗(SBRT)诱导的肿瘤抗原特异性T细胞应答的启动,并最终失败 动物模型中的肿瘤控制。我们通过使用靶向cDC 1克服了这两个功能失调的障碍 与FMS样酪氨酸激酶3配体(FLT 3L)和CD 40激动剂的全身治疗组合。我们的预- 临床数据异常强大,使我们处于一个独特的位置,可以将这些发现转化为 PDAC患者我们的中心假设是,靶向cDC可以通过以下方式释放对RT的反应性: 产生持久的抗肿瘤免疫力。我们将在三个具体目标中扩展测试这一假设。 目标1。确定CDX-301加CDX-1140和SBRT联合治疗在 局部晚期PDAC患者 目标2.确定FLT 3L加CD 40激动剂诱导抗肿瘤免疫的机制。 目标3.确定FLT 3L加CD 40激动剂是否改善对检查点的反应性 免疫疗法 冲击PDAC患者对常规放射治疗的反应令人失望。我们的数据显示 支持使用FLT 3L和CD 40激动剂,以增强患者对RT的反应性,并产生长期 抗肿瘤免疫我们的团队处于有利地位,可以直接在临床和实验室中测试我们的中心假设。 实验研究

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

David G DeNardo其他文献

Targeting focal adhesion kinase reprograms the pancreatic tumor microenvironment and renders pancreas cancer responsive to checkpoint immunotherapy
  • DOI:
    10.1186/2051-1426-3-s2-p400
  • 发表时间:
    2015-01-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    10.600
  • 作者:
    Hong Jiang;Brett Knolhoff;Yu Zhu;John Herndon;Irina Shapiro;David Weaver;Jonathan Pachter;Andrea Wang-Gillam;David G DeNardo
  • 通讯作者:
    David G DeNardo
cmFPA008, an anti-mouse CSF-1R antibody, combines with multiple immunotherapies to reduce tumor growth in nonclinical models
  • DOI:
    10.1186/2051-1426-3-s2-p351
  • 发表时间:
    2015-11-04
  • 期刊:
  • 影响因子:
    10.600
  • 作者:
    David Bellovin;Nebiyu Wondyfraw;Anita Levin;David G DeNardo;Emma Masteller;Thomas Brennan
  • 通讯作者:
    Thomas Brennan

David G DeNardo的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('David G DeNardo', 18)}}的其他基金

Research Project Pancreatic Cancer
胰腺癌研究项目
  • 批准号:
    10715023
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:
Project 1: Employing CD11b-Agonists to Render PDAC Responsive to Immunotherapy
项目 1:利用 CD11b 激动剂使 PDAC 对免疫疗法产生反应
  • 批准号:
    10708574
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:
The Impact of Metastatic Site On Dendritic Cell-Driven Tumor Immunity
转移部位对树突状细胞驱动的肿瘤免疫的影响
  • 批准号:
    10738428
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:
Washington University SPORE in Pancreatic Cancer
华盛顿大学 SPORE 在胰腺癌中的应用
  • 批准号:
    10708572
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:
Targeting Focal Adhesion Kinase to Improve RT-inducted Tumor Immunity
靶向粘着斑激酶以改善 RT 诱导的肿瘤免疫
  • 批准号:
    10616539
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:
Targeting Focal Adhesion Kinase to Improve RT-inducted Tumor Immunity
靶向粘着斑激酶以改善 RT 诱导的肿瘤免疫
  • 批准号:
    10428469
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:
Exploiting Integrin Signaling to Overcome Resistance to Immunotherapy
利用整合素信号传导克服免疫治疗耐药性
  • 批准号:
    10057373
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:
Exploiting Integrin Signaling to Overcome Resistance to Immunotherapy
利用整合素信号传导克服免疫治疗耐药性
  • 批准号:
    10533342
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:
Exploiting Integrin Signaling to Overcome Resistance to Immunotherapy
利用整合素信号传导克服免疫治疗耐药性
  • 批准号:
    10307534
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:
COMBINED TUMOR AND STROMAL TARGETING TO IMPROVE PANCREATIC CANCER RESPONSE TO IMMUNOTHERAPY
肿瘤和间质联合靶向改善胰腺癌对免疫治疗的反应
  • 批准号:
    9077612
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:

相似国自然基金

Agonist-GPR119-Gs复合物的结构生物学研究
  • 批准号:
    32000851
  • 批准年份:
    2020
  • 资助金额:
    24.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

相似海外基金

S1PR1 agonistによる脳血液関門制御を介した脳梗塞の新規治療法開発
S1PR1激动剂调节血脑屏障治疗脑梗塞新方法的开发
  • 批准号:
    24K12256
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
AHR agonistによるSLE皮疹の新たな治療薬の開発
使用 AHR 激动剂开发治疗 SLE 皮疹的新疗法
  • 批准号:
    24K19176
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Evaluation of a specific LXR/PPAR agonist for treatment of Alzheimer's disease
特定 LXR/PPAR 激动剂治疗阿尔茨海默病的评估
  • 批准号:
    10578068
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:
AUGMENTING THE QUALITY AND DURATION OF THE IMMUNE RESPONSE WITH A NOVEL TLR2 AGONIST-ALUMINUM COMBINATION ADJUVANT
使用新型 TLR2 激动剂-铝组合佐剂增强免疫反应的质量和持续时间
  • 批准号:
    10933287
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:
Targeting breast cancer microenvironment with small molecule agonist of relaxin receptor
用松弛素受体小分子激动剂靶向乳腺癌微环境
  • 批准号:
    10650593
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:
AMPKa agonist in attenuating CPT1A inhibition and alcoholic chronic pancreatitis
AMPKa 激动剂减轻 CPT1A 抑制和酒精性慢性胰腺炎
  • 批准号:
    10649275
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:
Investigating mechanisms underpinning outcomes in people on opioid agonist treatment for OUD: Disentangling sleep and circadian rhythm influences on craving and emotion regulation
研究阿片类激动剂治疗 OUD 患者结果的机制:解开睡眠和昼夜节律对渴望和情绪调节的影响
  • 批准号:
    10784209
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:
A randomized double-blind placebo controlled Phase 1 SAD study in male and female healthy volunteers to assess safety, pharmacokinetics, and transient biomarker changes by the ABCA1 agonist CS6253
在男性和女性健康志愿者中进行的一项随机双盲安慰剂对照 1 期 SAD 研究,旨在评估 ABCA1 激动剂 CS6253 的安全性、药代动力学和短暂生物标志物变化
  • 批准号:
    10734158
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:
A novel nanobody-based agonist-redirected checkpoint (ARC) molecule, aPD1-Fc-OX40L, for cancer immunotherapy
一种基于纳米抗体的新型激动剂重定向检查点 (ARC) 分子 aPD1-Fc-OX40L,用于癌症免疫治疗
  • 批准号:
    10580259
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:
Identification and characterization of a plant growth promoter from wild plants: is this a novel plant hormone agonist?
野生植物中植物生长促进剂的鉴定和表征:这是一种新型植物激素激动剂吗?
  • 批准号:
    23K05057
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 55.2万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了