A pro-metastatic secretory program activated by epithelial-to-mesenchymal transition

由上皮间质转化激活的促转移分泌程序

• 批准号: 10294733
• 负责人: GUAN-YU XIAO
• 金额: $ 11.19万
• 依托单位: UNIVERSITY OF TX MD ANDERSON CAN CTR
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2021-09-15 至 2023-08-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10294733
• 关键词: Achievement; Actins; Address; Adenocarcinoma Cell; Aerosols; Alleles; Apical; Award; Belief; Biogenesis; Biological; Cancer Biology; Cancer Center; Cancer Etiology; Cell Line; Cell Survival; Cell membrane; Cells; Cellular biology; Clinical; Data; Discipline; Endocytic Vesicle; Exocytosis; Focal Adhesions; Genetic Transcription; Growth; Guanosine Triphosphate Phosphohydrolases; Hot Spot; Human; Immunocompetent; Invaded; KRASG12D; Kinetics; Knowledge; Laboratories; Lentivirus; Lung Adenocarcinoma; Malignant - descriptor; Malignant Neoplasms; Malignant neoplasm of lung; Medical center; Mentors; MicroRNAs; Microtubules; Molds; Molecular; Monomeric GTP-Binding Proteins; Mus; Neoplasm Metastasis; New Mexico; Organelles; Paper; Pathway interactions; Peer Review; Physicians; Positioning Attribute; Process; Property; Protein Secretion; Proteins; Proxy; Receptor Protein-Tyrosine Kinases; Research; Research Personnel; Rest; Scientist; Secretory Vesicles; Signal Transduction; Site; Source; Stains; Structure; Sum; Survival Rate; Testing; The Cancer Genome Atlas; Tissues; Training; Training Programs; Translating; Universities; Ursidae Family; Vesicle; Vimentin; Work; actionable mutation; activating transcription factor; anticancer research; base; cancer cell; career development; cell motility; cellular imaging; cohort; congenic; cytokine; design; epithelial to mesenchymal transition; human model; imaging study; inhibitor/antagonist; loss of function; mouse model; paxillin; post-doctoral training; programs; rab GTP-Binding Proteins; skills; small hairpin RNA; targeted cancer therapy; therapeutically effective; trafficking; transcriptome; tumor; tumor microenvironment; tumor-immune system interactions; tumorigenic; vesicle transport

Project Summary/Abstract  Candidate: Dr. Xiao has received broad training in cell and cancer biology, including postdoctoral training at UT-­ Southwestern Medical Center (UTSW) and MD Anderson Cancer Center (MDACC). He seeks to understand how  epithelial-­to-­mesenchymal transition (EMT) drives malignant secretion to promote lung cancer metastasis. Dr. Xiao  is a highly productive investigator, with 4 first-­authored peer-­reviewed papers. As recognition of his achievements,  he received numerous awards during his doctoral and postdoctoral training.  Career  Development/Training:  Dr.  Xiao’s  primary  mentor  is  Dr.  Jonathan  Kurie,  a  physician-­scientist  with  expertise  in  cancer  biology  and  mouse  modeling  of  human  lung  adenocarcinoma  (LUAD).  His  co-­mentor  is  Dr.  Sandra Schmid, who was his mentor at UTSW and is a leader in the field of endocytic vesicle trafficking. Additional  input  will  come  from  Dr.  Angela  Wandinger-­Ness  (University  of  New  Mexico),  who  identified  Rab  GTPases  as  regulators of endosomal trafficking and is developing GTPase-­targeted therapies for cancer. These investigators  have designed a training program centered on their key scientific disciplines that will strengthen Dr. Xiao’s abilities  in their respective fields and provide the skills needed for a smooth transition to independence.  Research: EMT induction in cancer cells initiates the metastatic cascade by promoting motility and invasiveness  through  cell-­autonomous  mechanisms.  Our  group  has  shown  that EMT  also  increases  the  secretion  of  proteins  that  maintain  LUAD  cell  viability  and  create  an  immunosuppressive  and  fibrotic  tumor  microenvironment  (TME)  that  facilitates  LUAD  metastasis.  These  findings  are  the  basis  for  our  hypothesis  that  EMT  promotes  LUAD  metastasis through dual cell-­autonomous and non-­autonomous mechanisms. The objective of my proposal is to  elucidate the molecular underpinnings of EMT-­dependent secretion in LUAD. In my preliminary results, I show that  the  EMT-­activating  transcription  factor  ZEB1  upregulates  the  expression  of  Rab6A  and  Rab8A  by  silencing  microRNAs that target these effectors. I show that ZEB1 requires Rab6A and Rab8A to drive polarized trafficking  of secretory vesicles toward the leading edge of migrating LUAD cells, to increase cytokine secretion, to generate  an immunosuppressive TME, and to promote LUAD cell migration, invasion, and metastasis. Because secretory  vesicle  exocytosis  occurs  at  hot  spots  juxtaposed  to  focal  adhesions,  I  hypothesize  that  ZEB1  coordinately  regulates  anterograde  trafficking  of  secretory  vesicles  and  remodeling  of  actin-­based  cytoskeletal  structures  to  initiate  polarized  secretion  of  pro-­tumorigenic  effector  proteins  that  drive  LUAD  progression.  I  will  test  this  hypothesis  by  determining  how  ZEB1  coordinately  regulates  anterograde  vesicle  trafficking  and  cytoskeletal  remodeling to drive polarized secretion of pro-­tumorigenic effector proteins and LUAD progression.  In sum, my proposal will address the clinical problem of LUAD metastasis. The novelty rests in preliminary results  that  demonstrate  a  transcriptional  governance  of  polarized  vesicular  transport,  providing  the  potential  to  target  ZEB1-­driven secretory pathways for the purpose of blocking metastasis in LUAD.

项目摘要/摘要  候选人：肖博士接受过细胞和癌症生物学方面的广泛培训，包括在 UT- 西南医学中心 (UTSW) 和 MD 安德森癌症中心 (MDACC)。 他试图了解如何  上皮间质转化（EMT）驱动恶性分泌，促进肺癌转移。 肖博士  是一位高效的研究人员，拥有 4 篇第一作者的同行评审论文。 作为对他成就的认可，  他在博士和博士后培训期间获得了无数奖项。  职业发展/培训：肖博士的主要导师是乔纳森·库里博士，他是一位医师兼科学家，  癌症生物学和人肺腺癌 (LUAD) 小鼠模型方面的专业知识。  他的共同导师是博士。  桑德拉·施密德 (Sandra Schmid) 是他在 UTSW 的导师，也是内吞囊泡贩运领域的领导者。 额外的  输入信息将来自 Angela Wandinger-Ness 博士（新墨西哥大学），她将 Rab GTPases 确定为  内体运输的调节者，正在开发针对癌症的 GTP 酶靶向疗法。 这些调查员  设计了一个以他们的关键科学学科为中心的培训计划，以加强肖博士的能力  在各自的领域，并提供顺利过渡到独立所需的技能。  研究：癌细胞中的 EMT 诱导通过促进运动性和侵袭性启动转移级联反应  通过细胞自主机制。  我们的小组已经表明，EMT 还可以增加蛋白质的分泌  维持 LUAD 细胞活力并创造免疫抑制和纤维化肿瘤微环境 (TME)  促进 LUAD 转移。  这些发现是我们假设 EMT 促进 LUAD 的基础  通过双细胞自主和非自主机制进行转移。 我提案的目标是  阐明 LUAD 中 EMT 依赖性分泌的分子基础。 在我的初步结果中，我表明  EMT 激活转录因子 ZEB1 通过沉默上调 Rab6A 和 Rab8A 的表达  针对这些效应器的 microRNA。 我表明 ZEB1 需要 Rab6A 和 Rab8A 来驱动极化贩运  分泌囊泡向迁移 LUAD 细胞的前沿移动，以增加细胞因子分泌，产生  免疫抑制 TME，并促进 LUAD 细胞迁移、侵袭和转移。 因为分泌  囊泡胞吐作用发生在与粘着斑并置的热点处，我假设 ZEB1 协调地  调节分泌囊泡的顺行运输和基于肌动蛋白的细胞骨架结构的重塑  启动促肿瘤效应蛋白的极化分泌，从而驱动 LUAD 进展。  我会测试这个  通过确定 ZEB1 如何协调调节顺行囊泡运输和细胞骨架来提出假设  重塑以驱动促肿瘤效应蛋白的极化分泌和 LUAD 进展。  总之，我的建议将解决 LUAD 转移的临床问题。 新颖之处在于初步结果  展示了极化囊泡运输的转录调控，提供了靶向的潜力  ZEB1 驱动的分泌途径，用于阻断 LUAD 的转移。