A pro-metastatic secretory program activated by epithelial-to-mesenchymal transition

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary/Abstract  Candidate: Dr. Xiao has received broad training in cell and cancer biology, including postdoctoral training at UT-­ Southwestern Medical Center (UTSW) and MD Anderson Cancer Center (MDACC). He seeks to understand how  epithelial-­to-­mesenchymal transition (EMT) drives malignant secretion to promote lung cancer metastasis. Dr. Xiao  is a highly productive investigator, with 4 first-­authored peer-­reviewed papers. As recognition of his achievements,  he received numerous awards during his doctoral and postdoctoral training.  Career  Development/Training:  Dr.  Xiao’s  primary  mentor  is  Dr.  Jonathan  Kurie,  a  physician-­scientist  with  expertise  in  cancer  biology  and  mouse  modeling  of  human  lung  adenocarcinoma  (LUAD).  His  co-­mentor  is  Dr.  Sandra Schmid, who was his mentor at UTSW and is a leader in the field of endocytic vesicle trafficking. Additional  input  will  come  from  Dr.  Angela  Wandinger-­Ness  (University  of  New  Mexico),  who  identified  Rab  GTPases  as  regulators of endosomal trafficking and is developing GTPase-­targeted therapies for cancer. These investigators  have designed a training program centered on their key scientific disciplines that will strengthen Dr. Xiao’s abilities  in their respective fields and provide the skills needed for a smooth transition to independence.  Research: EMT induction in cancer cells initiates the metastatic cascade by promoting motility and invasiveness  through  cell-­autonomous  mechanisms.  Our  group  has  shown  that EMT  also  increases  the  secretion  of  proteins  that  maintain  LUAD  cell  viability  and  create  an  immunosuppressive  and  fibrotic  tumor  microenvironment  (TME)  that  facilitates  LUAD  metastasis.  These  findings  are  the  basis  for  our  hypothesis  that  EMT  promotes  LUAD  metastasis through dual cell-­autonomous and non-­autonomous mechanisms. The objective of my proposal is to  elucidate the molecular underpinnings of EMT-­dependent secretion in LUAD. In my preliminary results, I show that  the  EMT-­activating  transcription  factor  ZEB1  upregulates  the  expression  of  Rab6A  and  Rab8A  by  silencing  microRNAs that target these effectors. I show that ZEB1 requires Rab6A and Rab8A to drive polarized trafficking  of secretory vesicles toward the leading edge of migrating LUAD cells, to increase cytokine secretion, to generate  an immunosuppressive TME, and to promote LUAD cell migration, invasion, and metastasis. Because secretory  vesicle  exocytosis  occurs  at  hot  spots  juxtaposed  to  focal  adhesions,  I  hypothesize  that  ZEB1  coordinately  regulates  anterograde  trafficking  of  secretory  vesicles  and  remodeling  of  actin-­based  cytoskeletal  structures  to  initiate  polarized  secretion  of  pro-­tumorigenic  effector  proteins  that  drive  LUAD  progression.  I  will  test  this  hypothesis  by  determining  how  ZEB1  coordinately  regulates  anterograde  vesicle  trafficking  and  cytoskeletal  remodeling to drive polarized secretion of pro-­tumorigenic effector proteins and LUAD progression.  In sum, my proposal will address the clinical problem of LUAD metastasis. The novelty rests in preliminary results  that  demonstrate  a  transcriptional  governance  of  polarized  vesicular  transport,  providing  the  potential  to  target  ZEB1-­driven secretory pathways for the purpose of blocking metastasis in LUAD.