A pro-metastatic secretory program activated by epithelial-to-mesenchymal transition

项目摘要/摘要： 候选人：王晓东博士曾接受过广泛的细胞生物学和癌症生物学专业培训，包括加州大学博士后专业培训课程。 西南医学研究中心(UTSW)和安德森癌症研究中心(MDACC)的医学博士。他正在寻求帮助，以进一步了解他们是如何做到这一点的。 上皮间充质细胞转化因子(EMT)驱动恶性细胞分泌，从而促进肺癌和转移。 他是一位工作效率很高的研究人员，拥有4篇第一作者和同行评议的论文。这是对他个人成就的认可。 在他的博士学位和博士后培训期间，他获得了无数的荣誉奖项。 职业发展/培训：王晓博士的主要导师是乔纳森·库里博士，他是中国医学会的首席内科医生兼科学家。 他在癌症、生物学和人类肺腺癌(LUAD)的小鼠模型研究方面拥有专业知识。他的另一位联合导师是李博士。 桑德拉·施密德曾是他在加州大学斯威夫特分校的导师，现在是内吞细胞囊泡贩运领域的领导者。 输入信息将来自美国新墨西哥州大学的Angela Wandinger-ness博士，他被确认为Rab和GTP酶。 负责内体药物贩运的监管机构正在开发针对肺癌的GTPase靶向药物。这些调查人员。 他们设计了一个以他们的关键科学和技术学科为中心的高级培训计划，这将进一步增强李晓博士的能力。 此外，他们各自的领域也为他们提供了实现向独立的平稳过渡所需的必要技能。 研究：EMT通过促进肿瘤细胞运动和侵袭，诱导肿瘤细胞发生转移级联反应 通过细胞自主分泌机制，我们的研究小组已经证明，EMT还可以增加蛋白质的分泌能力。 这将维持LUAD细胞的活力，并创造一个新的免疫抑制机制和纤维化的肿瘤微环境环境(TME)。 这有助于LUAD的转移。这些发现是我们提出的假设的主要依据，即EMT促进LUAD的发生。 转移是通过双重的细胞自主机制和非自主的细胞机制进行的。我的建议的主要目标是。 阐明在LUAD中依赖EMT的细胞分泌的分子基础。在我的初步研究结果中，我将展示这一点。 EEMT激活转录调节因子ZEB1通过沉默上调基因Rab6A和Rab8A的基因表达水平。 MicroRNAs认为，这些效应器可能是靶点。我可以证明，ZEB1需要使用Rab6A和Rab8A来推动两极分化的人口贩运。 大量的分泌小泡朝向LUAD移行细胞的前沿，有助于增加细胞因子的分泌，从而促进细胞的生成。 一种有效的免疫抑制药物TME，可以促进LUAD细胞的迁移、侵袭、转移和转移。这是因为它的分泌功能。 囊泡和胞吐通常发生在与ZEB1并列的热点区域，导致局部粘连，我假设ZEB1是协同作用的。 监管以肌动蛋白为基础的细胞骨架骨架结构的顺行贩运和细胞骨架结构的重塑。 启动促肿瘤效应蛋白的两极化分泌，这些蛋白可以推动LUAD的进展。我将不会测试这一点。 通过确定ZEB1是如何协调调节顺行、囊泡和细胞骨架的，提出了假说。 重塑有助于推动促肿瘤效应蛋白的两极化分泌和LUAD的进展。 总而言之，我的建议将不会解决LUAD转移的主要临床问题。更大的新颖性在于初步的治疗结果。 这将展示一种两极分化的水泡交通的一种新的转录和治理模式，并为实现目标提供更多潜在的模式。 ZEB1驱动的肿瘤分泌通路是为了实现在LUAD中阻断肿瘤转移的最终目的。

Project Summary/Abstract  Candidate: Dr. Xiao has received broad training in cell and cancer biology, including postdoctoral training at UT-­ Southwestern Medical Center (UTSW) and MD Anderson Cancer Center (MDACC). He seeks to understand how  epithelial-­to-­mesenchymal transition (EMT) drives malignant secretion to promote lung cancer metastasis. Dr. Xiao  is a highly productive investigator, with 4 first-­authored peer-­reviewed papers. As recognition of his achievements,  he received numerous awards during his doctoral and postdoctoral training.  Career  Development/Training:  Dr.  Xiao’s  primary  mentor  is  Dr.  Jonathan  Kurie,  a  physician-­scientist  with  expertise  in  cancer  biology  and  mouse  modeling  of  human  lung  adenocarcinoma  (LUAD).  His  co-­mentor  is  Dr.  Sandra Schmid, who was his mentor at UTSW and is a leader in the field of endocytic vesicle trafficking. Additional  input  will  come  from  Dr.  Angela  Wandinger-­Ness  (University  of  New  Mexico),  who  identified  Rab  GTPases  as  regulators of endosomal trafficking and is developing GTPase-­targeted therapies for cancer. These investigators  have designed a training program centered on their key scientific disciplines that will strengthen Dr. Xiao’s abilities  in their respective fields and provide the skills needed for a smooth transition to independence.  Research: EMT induction in cancer cells initiates the metastatic cascade by promoting motility and invasiveness  through  cell-­autonomous  mechanisms.  Our  group  has  shown  that EMT  also  increases  the  secretion  of  proteins  that  maintain  LUAD  cell  viability  and  create  an  immunosuppressive  and  fibrotic  tumor  microenvironment  (TME)  that  facilitates  LUAD  metastasis.  These  findings  are  the  basis  for  our  hypothesis  that  EMT  promotes  LUAD  metastasis through dual cell-­autonomous and non-­autonomous mechanisms. The objective of my proposal is to  elucidate the molecular underpinnings of EMT-­dependent secretion in LUAD. In my preliminary results, I show that  the  EMT-­activating  transcription  factor  ZEB1  upregulates  the  expression  of  Rab6A  and  Rab8A  by  silencing  microRNAs that target these effectors. I show that ZEB1 requires Rab6A and Rab8A to drive polarized trafficking  of secretory vesicles toward the leading edge of migrating LUAD cells, to increase cytokine secretion, to generate  an immunosuppressive TME, and to promote LUAD cell migration, invasion, and metastasis. Because secretory  vesicle  exocytosis  occurs  at  hot  spots  juxtaposed  to  focal  adhesions,  I  hypothesize  that  ZEB1  coordinately  regulates  anterograde  trafficking  of  secretory  vesicles  and  remodeling  of  actin-­based  cytoskeletal  structures  to  initiate  polarized  secretion  of  pro-­tumorigenic  effector  proteins  that  drive  LUAD  progression.  I  will  test  this  hypothesis  by  determining  how  ZEB1  coordinately  regulates  anterograde  vesicle  trafficking  and  cytoskeletal  remodeling to drive polarized secretion of pro-­tumorigenic effector proteins and LUAD progression.  In sum, my proposal will address the clinical problem of LUAD metastasis. The novelty rests in preliminary results  that  demonstrate  a  transcriptional  governance  of  polarized  vesicular  transport,  providing  the  potential  to  target  ZEB1-­driven secretory pathways for the purpose of blocking metastasis in LUAD.