A pro-metastatic secretory program activated by epithelial-to-mesenchymal transition

由上皮间质转化激活的促转移分泌程序

• 批准号: 10294733
• 负责人: GUAN-YU XIAO
• 金额: $ 11.19万
• 依托单位: UNIVERSITY OF TX MD ANDERSON CAN CTR
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2021-09-15 至 2023-08-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10294733
• 关键词: Achievement; Actins; Address; Adenocarcinoma Cell; Aerosols; Alleles; Apical; Award; Belief; Biogenesis; Biological; Cancer Biology; Cancer Center; Cancer Etiology; Cell Line; Cell Survival; Cell membrane; Cells; Cellular biology; Clinical; Data; Discipline; Endocytic Vesicle; Exocytosis; Focal Adhesions; Genetic Transcription; Growth; Guanosine Triphosphate Phosphohydrolases; Hot Spot; Human; Immunocompetent; Invaded; KRASG12D; Kinetics; Knowledge; Laboratories; Lentivirus; Lung Adenocarcinoma; Malignant - descriptor; Malignant Neoplasms; Malignant neoplasm of lung; Medical center; Mentors; MicroRNAs; Microtubules; Molds; Molecular; Monomeric GTP-Binding Proteins; Mus; Neoplasm Metastasis; New Mexico; Organelles; Paper; Pathway interactions; Peer Review; Physicians; Positioning Attribute; Process; Property; Protein Secretion; Proteins; Proxy; Receptor Protein-Tyrosine Kinases; Research; Research Personnel; Rest; Scientist; Secretory Vesicles; Signal Transduction; Site; Source; Stains; Structure; Sum; Survival Rate; Testing; The Cancer Genome Atlas; Tissues; Training; Training Programs; Translating; Universities; Ursidae Family; Vesicle; Vimentin; Work; actionable mutation; activating transcription factor; anticancer research; base; cancer cell; career development; cell motility; cellular imaging; cohort; congenic; cytokine; design; epithelial to mesenchymal transition; human model; imaging study; inhibitor/antagonist; loss of function; mouse model; paxillin; post-doctoral training; programs; rab GTP-Binding Proteins; skills; small hairpin RNA; targeted cancer therapy; therapeutically effective; trafficking; transcriptome; tumor; tumor microenvironment; tumor-immune system interactions; tumorigenic; vesicle transport

Project Summary/Abstract  Candidate: Dr. Xiao has received broad training in cell and cancer biology, including postdoctoral training at UT-­ Southwestern Medical Center (UTSW) and MD Anderson Cancer Center (MDACC). He seeks to understand how  epithelial-­to-­mesenchymal transition (EMT) drives malignant secretion to promote lung cancer metastasis. Dr. Xiao  is a highly productive investigator, with 4 first-­authored peer-­reviewed papers. As recognition of his achievements,  he received numerous awards during his doctoral and postdoctoral training.  Career  Development/Training:  Dr.  Xiao’s  primary  mentor  is  Dr.  Jonathan  Kurie,  a  physician-­scientist  with  expertise  in  cancer  biology  and  mouse  modeling  of  human  lung  adenocarcinoma  (LUAD).  His  co-­mentor  is  Dr.  Sandra Schmid, who was his mentor at UTSW and is a leader in the field of endocytic vesicle trafficking. Additional  input  will  come  from  Dr.  Angela  Wandinger-­Ness  (University  of  New  Mexico),  who  identified  Rab  GTPases  as  regulators of endosomal trafficking and is developing GTPase-­targeted therapies for cancer. These investigators  have designed a training program centered on their key scientific disciplines that will strengthen Dr. Xiao’s abilities  in their respective fields and provide the skills needed for a smooth transition to independence.  Research: EMT induction in cancer cells initiates the metastatic cascade by promoting motility and invasiveness  through  cell-­autonomous  mechanisms.  Our  group  has  shown  that EMT  also  increases  the  secretion  of  proteins  that  maintain  LUAD  cell  viability  and  create  an  immunosuppressive  and  fibrotic  tumor  microenvironment  (TME)  that  facilitates  LUAD  metastasis.  These  findings  are  the  basis  for  our  hypothesis  that  EMT  promotes  LUAD  metastasis through dual cell-­autonomous and non-­autonomous mechanisms. The objective of my proposal is to  elucidate the molecular underpinnings of EMT-­dependent secretion in LUAD. In my preliminary results, I show that  the  EMT-­activating  transcription  factor  ZEB1  upregulates  the  expression  of  Rab6A  and  Rab8A  by  silencing  microRNAs that target these effectors. I show that ZEB1 requires Rab6A and Rab8A to drive polarized trafficking  of secretory vesicles toward the leading edge of migrating LUAD cells, to increase cytokine secretion, to generate  an immunosuppressive TME, and to promote LUAD cell migration, invasion, and metastasis. Because secretory  vesicle  exocytosis  occurs  at  hot  spots  juxtaposed  to  focal  adhesions,  I  hypothesize  that  ZEB1  coordinately  regulates  anterograde  trafficking  of  secretory  vesicles  and  remodeling  of  actin-­based  cytoskeletal  structures  to  initiate  polarized  secretion  of  pro-­tumorigenic  effector  proteins  that  drive  LUAD  progression.  I  will  test  this  hypothesis  by  determining  how  ZEB1  coordinately  regulates  anterograde  vesicle  trafficking  and  cytoskeletal  remodeling to drive polarized secretion of pro-­tumorigenic effector proteins and LUAD progression.  In sum, my proposal will address the clinical problem of LUAD metastasis. The novelty rests in preliminary results  that  demonstrate  a  transcriptional  governance  of  polarized  vesicular  transport,  providing  the  potential  to  target  ZEB1-­driven secretory pathways for the purpose of blocking metastasis in LUAD.

项目摘要/摘要 候选人：Xiao博士接受了细胞和癌症生物学的广泛培训，包括在UT-的博士后培训 西南医疗中心（UTSW）和MD安德森癌症中心（MDACC）。他看到要了解如何 上皮到间质转变（EMT）驱动恶性分泌以促进肺癌转移。小博士 是一位高产的研究员，有4张由同行评审的第4篇论文。作为对他的成就的认可， 在他的博士和博士后培训期间，他获得了许多奖项。 职业发展/培训：Xiao博士的主要心理是乔纳森·库里（Jonathan Kurie）博士， 人肺腺癌（LUAD）的癌症生物学和小鼠建模方面的专业知识。他的院长是博士。 桑德拉·施密德（Sandra Schmid）是他在UTSW的导师，并且是贩运内吞蔬菜领域的领导者。额外的 投入将来自安吉拉·旺德格尼斯（Angela Wandinger-ness）博士（新墨西哥大学） 内体贩运的调节剂，正在开发针对GTPase的癌症疗法。这些调查人员 设计了一个以关键科学学科为中心的培训计划，该课程将增强Xiao博士的能力 在相对领域，并提供平稳过渡到独立所需的技能。 研究：癌细胞中的EMT通过促进运动和侵入性来启动转移性级联 通过细胞自主机制。我们的小组表明，EMT还增加了蛋白质的分泌 维持LUAD细胞活力并创建免疫抑制和纤维化的肿瘤微环境（TME） 这有助于Luad转移。这些发现是我们假设EMT促进luad的假设的基础 通过双重细胞自主和非自主机制转移。我的提议的目的是 阐明了luad中EMT依赖性分泌的分子基础。在我的初步结果中，我表明 EMT激活转录因子ZEB1通过沉默来上调Rab6a和Rab8a的表达 针对这些影响的microRNA。我表明Zeb1需要Rab6a和Rab8a驱动两极分化的贩运 分泌蔬菜朝向迁移的luad细胞的前沿，增加细胞因子分泌，以产生 免疫抑制性TME，并促进luAD细胞迁移，侵袭和转移。因为分泌 囊泡胞吐作用发生在与焦点粘附并置的热点，我假设Zeb1协调一致 调节秘书的顺行贩运和基于肌动蛋白的细胞骨架结构的重塑 启动促进LUAD进展的促肿瘤效应蛋白的极化分泌。我会测试这个 通过确定Zeb1如何协调调节顺行囊泡和细胞骨架的假设 重塑以驱动促瘤性效应蛋白和LUAD进展的极化分泌。 总而言之，我的建议将解决luad转移的临床问题。新颖性取决于初步结果 这表明了极化囊泡运输的转录治理，从而提供了目标的潜力 Zeb1驱动的分泌途径是为了阻止Luad转移的目的。