A pro-metastatic secretory program activated by epithelial-to-mesenchymal transition

由上皮间质转化激活的促转移分泌程序

• 批准号: 10294733
• 负责人: GUAN-YU XIAO
• 金额: $ 11.19万
• 依托单位: UNIVERSITY OF TX MD ANDERSON CAN CTR
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2021-09-15 至 2023-08-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10294733
• 关键词: Achievement; Actins; Address; Adenocarcinoma Cell; Aerosols; Alleles; Apical; Award; Belief; Biogenesis; Biological; Cancer Biology; Cancer Center; Cancer Etiology; Cell Line; Cell Survival; Cell membrane; Cells; Cellular biology; Clinical; Data; Discipline; Endocytic Vesicle; Exocytosis; Focal Adhesions; Genetic Transcription; Growth; Guanosine Triphosphate Phosphohydrolases; Hot Spot; Human; Immunocompetent; Invaded; KRASG12D; Kinetics; Knowledge; Laboratories; Lentivirus; Lung Adenocarcinoma; Malignant - descriptor; Malignant Neoplasms; Malignant neoplasm of lung; Medical center; Mentors; MicroRNAs; Microtubules; Molds; Molecular; Monomeric GTP-Binding Proteins; Mus; Neoplasm Metastasis; New Mexico; Organelles; Paper; Pathway interactions; Peer Review; Physicians; Positioning Attribute; Process; Property; Protein Secretion; Proteins; Proxy; Receptor Protein-Tyrosine Kinases; Research; Research Personnel; Rest; Scientist; Secretory Vesicles; Signal Transduction; Site; Source; Stains; Structure; Sum; Survival Rate; Testing; The Cancer Genome Atlas; Tissues; Training; Training Programs; Translating; Universities; Ursidae Family; Vesicle; Vimentin; Work; actionable mutation; activating transcription factor; anticancer research; base; cancer cell; career development; cell motility; cellular imaging; cohort; congenic; cytokine; design; epithelial to mesenchymal transition; human model; imaging study; inhibitor/antagonist; loss of function; mouse model; paxillin; post-doctoral training; programs; rab GTP-Binding Proteins; skills; small hairpin RNA; targeted cancer therapy; therapeutically effective; trafficking; transcriptome; tumor; tumor microenvironment; tumor-immune system interactions; tumorigenic; vesicle transport

Project Summary/Abstract  Candidate: Dr. Xiao has received broad training in cell and cancer biology, including postdoctoral training at UT-­ Southwestern Medical Center (UTSW) and MD Anderson Cancer Center (MDACC). He seeks to understand how  epithelial-­to-­mesenchymal transition (EMT) drives malignant secretion to promote lung cancer metastasis. Dr. Xiao  is a highly productive investigator, with 4 first-­authored peer-­reviewed papers. As recognition of his achievements,  he received numerous awards during his doctoral and postdoctoral training.  Career  Development/Training:  Dr.  Xiao’s  primary  mentor  is  Dr.  Jonathan  Kurie,  a  physician-­scientist  with  expertise  in  cancer  biology  and  mouse  modeling  of  human  lung  adenocarcinoma  (LUAD).  His  co-­mentor  is  Dr.  Sandra Schmid, who was his mentor at UTSW and is a leader in the field of endocytic vesicle trafficking. Additional  input  will  come  from  Dr.  Angela  Wandinger-­Ness  (University  of  New  Mexico),  who  identified  Rab  GTPases  as  regulators of endosomal trafficking and is developing GTPase-­targeted therapies for cancer. These investigators  have designed a training program centered on their key scientific disciplines that will strengthen Dr. Xiao’s abilities  in their respective fields and provide the skills needed for a smooth transition to independence.  Research: EMT induction in cancer cells initiates the metastatic cascade by promoting motility and invasiveness  through  cell-­autonomous  mechanisms.  Our  group  has  shown  that EMT  also  increases  the  secretion  of  proteins  that  maintain  LUAD  cell  viability  and  create  an  immunosuppressive  and  fibrotic  tumor  microenvironment  (TME)  that  facilitates  LUAD  metastasis.  These  findings  are  the  basis  for  our  hypothesis  that  EMT  promotes  LUAD  metastasis through dual cell-­autonomous and non-­autonomous mechanisms. The objective of my proposal is to  elucidate the molecular underpinnings of EMT-­dependent secretion in LUAD. In my preliminary results, I show that  the  EMT-­activating  transcription  factor  ZEB1  upregulates  the  expression  of  Rab6A  and  Rab8A  by  silencing  microRNAs that target these effectors. I show that ZEB1 requires Rab6A and Rab8A to drive polarized trafficking  of secretory vesicles toward the leading edge of migrating LUAD cells, to increase cytokine secretion, to generate  an immunosuppressive TME, and to promote LUAD cell migration, invasion, and metastasis. Because secretory  vesicle  exocytosis  occurs  at  hot  spots  juxtaposed  to  focal  adhesions,  I  hypothesize  that  ZEB1  coordinately  regulates  anterograde  trafficking  of  secretory  vesicles  and  remodeling  of  actin-­based  cytoskeletal  structures  to  initiate  polarized  secretion  of  pro-­tumorigenic  effector  proteins  that  drive  LUAD  progression.  I  will  test  this  hypothesis  by  determining  how  ZEB1  coordinately  regulates  anterograde  vesicle  trafficking  and  cytoskeletal  remodeling to drive polarized secretion of pro-­tumorigenic effector proteins and LUAD progression.  In sum, my proposal will address the clinical problem of LUAD metastasis. The novelty rests in preliminary results  that  demonstrate  a  transcriptional  governance  of  polarized  vesicular  transport,  providing  the  potential  to  target  ZEB1-­driven secretory pathways for the purpose of blocking metastasis in LUAD.

项目总结/摘要 候选人：肖博士在细胞和癌症生物学方面接受过广泛的培训，包括在UT-100接受博士后培训。 西南医学中心（UTSW）和MD安德森癌症中心（MDACC）。 上皮细胞间质转化（EMT）驱动恶性分泌，促进肺癌转移。肖博士 是一位高效率的研究者，有4篇第一作者的同行评审论文。2作为对他成就的认可， 他在博士和博士后培训期间多次获奖。 职业发展/培训：肖博士的主要导师是Jonathan Kurie博士，他是一位内科医生和科学家， 在肿瘤生物学和人肺腺癌小鼠模型（LUAD）方面的专业知识。 Sandra Schmid是他在UTSW的导师，也是内吞囊泡运输领域的领导者。 输入将来自Angela Wandinger-Wandinger Ness博士（新墨西哥州大学），他将Rab GTP酶确定为 内体运输的调节剂，并正在开发针对癌症的GT3-β靶向疗法。这些研究人员 设计了一个以关键科学学科为中心的培训计划，以增强肖博士的能力 他们在各自的领域中发挥了重要作用，并提供了顺利过渡到独立所需的技能。 研究：癌细胞中的EMT诱导通过促进运动性和侵袭性启动转移级联 我们的研究小组已经证明EMT也会增加蛋白质的分泌， 维持LUAD细胞活力并创造免疫抑制和纤维化肿瘤微环境（TME） 这些发现是我们假设EMT促进LUAD的基础。 通过双细胞自主和非自主机制转移。我的建议的目的是 阐明LUAD中EMT依赖性分泌的分子基础。在我的初步结果中，我表明， EMT-1激活转录因子ZEB 1通过沉默Rab 6A和Rab 8A的表达上调Rab 6A和Rab 8A的表达， 我发现ZEB 1需要Rab 6A和Rab 8A来驱动极化运输， 分泌囊泡朝向迁移LUAD细胞的前缘，以增加细胞因子分泌， 免疫抑制性TME，并促进LUAD细胞迁移、侵袭和转移。 囊泡胞吐发生在与粘着斑并列的热点，我推测ZEB 1协同 调节分泌囊泡的顺行运输和基于肌动蛋白的细胞骨架结构的重塑， 启动促肿瘤发生效应蛋白的极化分泌，驱动LUAD进展。我将测试这个 通过确定ZEB 1如何协调调节顺行囊泡运输和细胞骨架 重塑以驱动促肿瘤发生效应蛋白的极化分泌和LUAD进展。 总之，我的建议将解决LUAD转移的临床问题。 这表明了极化囊泡运输的转录管理，提供了靶向的潜力， ZEB 1-β驱动的分泌途径，目的是阻断LUAD中的转移。