DELINEATING CELL-SPECIFIC OUTPUT PATHWAYS OF THE GPe THAT SUPPORT LONG-LASTING BEHAVIORAL RECOVERY IN DOPAMINE DEPLETED MICE

摘要： -- 目前神经内科疾病的主要治疗方法面临的一个主要挑战是神经系统的复杂结构和弥漫性结构。 从物理上讲，近端神经元主要参与不同功能的神经通路的回路。这是一种识别靶向的能力。 神经元是基于功能，而不是位置，这是改善其疾病治疗方法的关键。 疾病，以及改进的治疗方法，一直以来都是由于在纹状体中发现了一种细胞类型和多样性的新发现，而不是提供了。 访问功能上相反的电路：包括直接通道和间接通道。然而，它遵循的是最大的例外。 纹状体中神经元的多样性，以及基底神经节中所有其他下游核团的多样性如图所示。 同质原子核是一种过度简单化的核子，随着技术研究的深入，这种核子的局限性越来越明显。 电路功能将变得更加复杂。最近，我的实验室实验室率先使用了转基因小鼠新品系。 为了将苍白球(GPE)周围的神经元细分为三个不同的亚群，它们的解剖结构和功能可能不同。 电生理特性。我们利用这些工具来实现光遗传学，并操纵这些新的遗传基因亚群。 我们现在能够更好地发现他们对行为的贡献。在我们的初步研究中，我们发现了这一点。 光遗传学干预措施针对的是全球环境保护计划(GPE)中的特定亚群(但不是全球刺激计划)。 整个(核)可以恢复多巴胺耗尽的小鼠的运动功能，并缓解持续数小时的运动效应。 经过刺激后，我们发现在大脑基底神经节和大脑中存在着长期存在的电路和组织模式的挑战。 这与帕金森病有一定的相关性，目前的治疗干预措施只能提供对迅速缓解的运动障碍症状的短暂缓解。 一旦刺激停止，就返回。这项新提案中的实验将无法确定哪些神经元和亚群在刺激中起作用。 目前还需要GPE来诱导一项长期的汽车救援计划(AIM-1)，并将通过哪一条途径来澄清这一点。 他们将调解他们的基因效应(Aim)。Aim 1将在活体实验记录中使用光遗传学技术和技术，以进一步评估药物的临床影响。 调节基因定义的神经元亚群依赖于GPE实验中的局部神经回路和动力学，并研究它们的生物学效应。 关于他们的行为。具体地说，我们将检验我们的假说，即他们在遵循光遗传学的基础上恢复了运动。 刺激是以目标为导向的，可以恢复小鼠寻找食物、改善社交互动、减少和避免的能力。 引发焦虑的环境。在Aim 2中，我们预计将不会在体内录制视频中使用它，再加上病毒辅助的视频电路。 作图，旨在阐明GPE中的神经元和亚群通过哪些途径发挥其促动力。 对运动的影响。我们的初步研究数据表明，治疗性运动干预将共享一个共同的运动机制。 在黑质和网状核(SNR)的病理放电模式的逆转过程中，第一个主要的基底神经节和输出。 在啮齿类动物中存在细胞核。我们提出的新实验将不能确定这种效应是否由细胞直接介导。 GPE神经元的投射结果表明，无论它是通过一条涉及神经元的双突触神经通路介导的，它都与NSNR有关。 这些研究的结果结合在一起，将进一步阐明这些通路和回路。 在多巴胺耗尽的小鼠中，对长效运动障碍的救援措施负责的机制将不会修改长期存在的问题。 疾病中存在功能障碍的间接代谢途径的模型。

Abstract    A major challenge in the treatment of neurological diseases is the elaborate and diffuse nature of neural  circuits, where physically proximal neurons are engaged in functionally different pathways. The ability to target  neurons based on function, rather than location, is critical to improving treatments for disease. In Parkinson’s  disease, improved treatments have been driven by the discovery of cell type diversity in the striatum, providing  access to functionally opposing circuits: the direct and indirect pathways. However, with the exception of  neuronal diversity in the striatum, all other downstream nuclei in the basal ganglia are depicted as  homogeneous relay nuclei, an oversimplification whose limits are increasingly apparent as techniques to study  circuit function become more sophisticated. Recently, my lab has pioneered the use of transgenic mouse lines  to subdivide neurons in the external globus pallidus (GPe) into subpopulations that differ in anatomy and  electrophysiological properties. Leveraging tools to optogenetically manipulate these genetic subpopulations,  we are now in position to discover their contributions to behavior. In preliminary studies, we found that  optogenetic interventions targeted to particular subpopulations in the GPe (but not global stimulation of the  entire nucleus) could restore motor function in dopamine depleted mice and the effects persisted for hours  after stimulation. This finding challenges long-­standing models of circuit organization in the basal ganglia and  has relevance for PD, where current interventions provide only transient relief of motor symptoms that rapidly  return once stimulation stops. Experiments in this proposal will identify which neuronal subpopulations in the  GPe are required to induce long-­lasting motor rescue (Aim 1) and will elucidate the pathways through which  they mediate their effects (Aim 2). Aim 1, will use optogenetics and in vivo recordings to assess the impact of  modulating genetically-­defined neuronal subpopulations on local circuit dynamics in the GPe and their effects  on behavior. Specifically, we will test the hypothesis that recovered movements following optogenetic  stimulation are goal-­directed and restore the ability of mice to seek out food, social interactions, and avoid  anxiety-­provoking environments. In Aim 2, we will use in vivo recordings, coupled with viral-­assisted circuit  mapping, to elucidate the pathways through which neuronal subpopulations in the GPe exert their prokinetic  effects on movement. Our preliminary data suggest that therapeutic interventions share a common mechanism  of reversing pathological firing patterns in the substantia nigra reticulata (SNr), the primary basal ganglia output  nucleus in rodents. Our proposed experiments will determine whether this effect is mediated by direct  projections of GPe neurons to the SNr, or whether it is mediated through a disynaptic pathway involving the  subthalamic nucleus (STN). Combined, results from these studies will elucidate the pathways and circuit  mechanisms responsible for long-­lasting motor rescue in dopamine depleted mice and will revise long-­standing  models of indirect pathway dysfunction in disease.