DELINEATING CELL-SPECIFIC OUTPUT PATHWAYS OF THE GPe THAT SUPPORT LONG-LASTING BEHAVIORAL RECOVERY IN DOPAMINE DEPLETED MICE

摘要 神经系统疾病治疗中的一个主要挑战是神经系统疾病的复杂性和弥散性。 电路，其中物理上接近的神经元参与功能上不同的通路。瞄准目标的能力 基于功能而不是位置的神经元对于改善疾病治疗至关重要。帕金森 疾病，改进的治疗已经被纹状体中细胞类型多样性的发现所驱动， 进入功能相反的回路：直接和间接途径。然而，除了 纹状体中的神经元多样性，基底神经节中的所有其他下游核被描绘为 同质中继核，一个过度简化，其局限性越来越明显，作为技术研究 电路功能变得更加复杂。最近，我的实验室率先使用转基因小鼠品系 将苍白球外核（GPe）中的神经元细分为解剖结构不同的亚群， 电生理特性利用光遗传学工具操纵这些遗传亚群， 我们现在可以发现它们对行为的贡献。在初步研究中，我们发现， 针对GPe中特定亚群的光遗传学干预（但不是对GPe的全局刺激） 整个核）可以恢复多巴胺耗尽小鼠的运动功能，并且效果持续数小时 刺激后。这一发现挑战了长期存在的基底神经节电路组织模型， 与PD相关，目前的干预措施仅能短暂缓解运动症状， 刺激停止后返回。在这个提议中的实验将确定哪些神经元亚群在 GPe是诱导持久的运动拯救所必需的（目的1），并将阐明 它们介导它们的作用（目标2）。目标1，将使用光遗传学和体内记录来评估 在GPe局部回路动力学上调节遗传学定义的神经元亚群及其影响 关于行为。具体地说，我们将检验光遗传学治疗后恢复运动的假设。 刺激是目标导向的，可以恢复小鼠寻找食物、社会交往和避免 令人焦虑的环境。在Aim 2中，我们将使用体内记录，加上病毒介导的辅助电路， 映射，以阐明GPe中神经元亚群发挥其促动力作用的途径 对运动的影响。我们的初步数据表明，治疗干预有一个共同的机制， 逆转黑质网状（SNr）的病理性放电模式， 啮齿动物的细胞核我们提出的实验将确定这种效应是否是由直接的 GPe神经元向SNr的投射，或者它是否通过涉及神经元的双突触通路介导。 丘脑底核（subthalamic nucleus，简称TH）。结合起来，这些研究的结果将阐明通路和电路 机制负责长期持久的运动救援在多巴胺耗尽的小鼠，并将修订长期以来， 疾病间接途径功能障碍的模型。

Abstract    A major challenge in the treatment of neurological diseases is the elaborate and diffuse nature of neural  circuits, where physically proximal neurons are engaged in functionally different pathways. The ability to target  neurons based on function, rather than location, is critical to improving treatments for disease. In Parkinson’s  disease, improved treatments have been driven by the discovery of cell type diversity in the striatum, providing  access to functionally opposing circuits: the direct and indirect pathways. However, with the exception of  neuronal diversity in the striatum, all other downstream nuclei in the basal ganglia are depicted as  homogeneous relay nuclei, an oversimplification whose limits are increasingly apparent as techniques to study  circuit function become more sophisticated. Recently, my lab has pioneered the use of transgenic mouse lines  to subdivide neurons in the external globus pallidus (GPe) into subpopulations that differ in anatomy and  electrophysiological properties. Leveraging tools to optogenetically manipulate these genetic subpopulations,  we are now in position to discover their contributions to behavior. In preliminary studies, we found that  optogenetic interventions targeted to particular subpopulations in the GPe (but not global stimulation of the  entire nucleus) could restore motor function in dopamine depleted mice and the effects persisted for hours  after stimulation. This finding challenges long-­standing models of circuit organization in the basal ganglia and  has relevance for PD, where current interventions provide only transient relief of motor symptoms that rapidly  return once stimulation stops. Experiments in this proposal will identify which neuronal subpopulations in the  GPe are required to induce long-­lasting motor rescue (Aim 1) and will elucidate the pathways through which  they mediate their effects (Aim 2). Aim 1, will use optogenetics and in vivo recordings to assess the impact of  modulating genetically-­defined neuronal subpopulations on local circuit dynamics in the GPe and their effects  on behavior. Specifically, we will test the hypothesis that recovered movements following optogenetic  stimulation are goal-­directed and restore the ability of mice to seek out food, social interactions, and avoid  anxiety-­provoking environments. In Aim 2, we will use in vivo recordings, coupled with viral-­assisted circuit  mapping, to elucidate the pathways through which neuronal subpopulations in the GPe exert their prokinetic  effects on movement. Our preliminary data suggest that therapeutic interventions share a common mechanism  of reversing pathological firing patterns in the substantia nigra reticulata (SNr), the primary basal ganglia output  nucleus in rodents. Our proposed experiments will determine whether this effect is mediated by direct  projections of GPe neurons to the SNr, or whether it is mediated through a disynaptic pathway involving the  subthalamic nucleus (STN). Combined, results from these studies will elucidate the pathways and circuit  mechanisms responsible for long-­lasting motor rescue in dopamine depleted mice and will revise long-­standing  models of indirect pathway dysfunction in disease.