Neurochemistry Component - Martin-Fardon

摘要 治疗乙醇（EtOH）成瘾的一个中心问题是，即使在治疗过程中， 经过长时间的强迫或自我约束的禁欲。 在阐明 调节渴望和乙醇寻求的神经回路，这提供了对神经生物学基础的见解 复发。 人类脑功能成像和使用c-fos表达作为神经系统疾病标志物的研究 啮齿类动物的激活牵涉到相互连接的皮质和边缘脑区域对药物线索的反应， 启动-修复和应激-修复诱导的修复。 这个回路的主要组成部分包括内侧前额叶 皮质（mPFC）、基底外侧杏仁核（BLA）、杏仁中央核（CeA）、纹状体床核 终末区（BNST）、腹侧被盖区（VTA）、中脑核（NAC）、海马、丘脑（塔尔）， 和背侧纹状体。下丘脑泌素（Hcrt）系统调节广泛的生理过程，包括 进食、能量代谢、唤醒和压力，并被滥用药物招募。目前感兴趣的 最近的研究表明，Hcrt在应激调节中起着关键作用， Hcrt受体（Hcrt-bcr）拮抗剂可能的抗焦虑作用。此外，我们还收集了令人信服的数据， 乙醇暴露会激活Hcrt系统 具体地说，我们发现Hcrt mRNA的下调是由于 在有以下病史的动物的外侧下丘脑（Hcrt产生的主要来源）中观察到： EtOH依赖性和Hcrt-受体阻断剂选择性逆转EtOH寻求与自然奖赏寻求。 众所周知，慢性药物使用会导致由促肾上腺皮质激素释放介导的应激反应失调 在下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑外脑应激区， 在HPA轴之外（例如， CeA和BNST）。 随着药物使用的重复循环，HPA轴变得 低反应，伴随下丘脑外CRF应激系统反应的增加（即， CRF 1受体）。 重要的是，存在Hcrt/CRF相互作用，并且已经提出Hcrt CRF神经元的调节参与慢性复发性负性情感状态， 毒瘾来自人类和动物研究的证据表明，mPFC的损伤 滥用药物的功能暴露是从目标导向转向强迫性药物的关键因素 寻找mPFC含有CRF中间神经元，Hcrt神经元投射到mPFC。该提案将测试 EtOH依赖史失调Hcrt及其与mPFC中CRF相互作用的假设， 特别是边缘下区（IL），如果这种功能障碍将预测强迫性EtOH寻求（复发） 急性/早期、晚期和长期禁欲期间的压力诱发，可以解释强迫性EtOH 寻找从未来的用药发展来看，这个项目很可能会凸显出一个以前 在禁欲期间强迫性EtOH寻求的病因学中未被认识到的机制;最终导致 鉴定用于预防EtOH复发的新型治疗靶点。

Abstract    A central problem in the treatment of ethanol (EtOH) addiction is the prevalence of relapse to EtOH use even  after  protracted  intervals  of  forced  or  self-­imposed  abstinence.  Advances  have  been  made  in  elucidating  the  neurocircuitry that mediates craving and EtOH seeking, which provides insights into the neurobiological basis  of  relapse.  Functional  brain  imaging  in  humans  and  studies  that  use  c-­fos  expression  as  a  marker  of  neural  activation  in  rodents  implicate  interconnected  cortical  and  limbic  brain  regions  in  response  to  drug  cue-­,  drug  priming-­,  and  stress-­induced  reinstatement.  Major  components  of  this  circuitry  include  the  medial  prefrontal  cortex (mPFC), basolateral amygdala (BLA), central nucleus of the amygdala (CeA), bed nucleus of the stria  terminalis (BNST), ventral tegmental area (VTA), nucleus accumbens (NAC), hippocampus, thalamus (THAL),  and dorsal striatum. The hypocretin (Hcrt) system regulates a wide range of physiological processes, including  feeding, energy metabolism, arousal, and stress, and is recruited by drugs of abuse. Of interest for the present  proposal,  recent  studies  have  demonstrated  a  critical  contribution  of  Hcrt  in  the  modulation  of  stress  and  a  possible anxiolytic effect of Hcrt receptor (Hcrt-­r) antagonists. Furthermore, we have collected convincing data  that  EtOH  exposure  recruits  the  Hcrt  system.  Specifically,  we  found  that  downregulation  of  Hcrt  mRNA  was  observed  in  the  lateral  hypothalamus  (the  major  source  of  Hcrt  production)  of  animals  that  had  a  history  of  EtOH dependence and that blockade of Hcrt-­r selectively reversed EtOH seeking vs. natural reward seeking.  Chronic  drug  use  is  well  known  to  dysregulate  stress  responses  that  are  mediated  by  corticotropin-­releasing  factor  (CRF)  in  both  the  hypothalamic-­pituitary-­adrenal  (HPA)  axis  and  extrahypothalamic  brain  stress  areas  outside  the  HPA  axis  (e.g.,  CeA  and  BNST).  With  repeated  cycles  of  drug  use,  the  HPA  axis  becomes  hyporesponsive,  accompanied  by  an  increase  in  the  extrahypothalamic  CRF  stress  system  response  (i.e.,  CRF-­CRF1  receptors).  Importantly,  a  Hcrt/CRF  interaction  exists,  and  it  has  been  proposed  that  Hcrt  modulation  of  CRF  neurons  participates  in  the  chronic  relapsing,  negative  affective  states  that  characterize  drug addiction. Converging lines of evidence from human and animal studies suggest that impairment of mPFC  function due to drugs of abuse exposure is a key factor in the transition from goal-­directed to compulsive drug  seeking. The mPFC contains CRF interneurons, and Hcrt neurons project to the mPFC. This proposal will test  the hypothesis that a history of EtOH dependence dysregulates Hcrt and its interaction with CRF in the mPFC,  particularly  the  infralimbic  area  (IL),  and  if  this  dysfunction  will  predict  compulsive  EtOH  seeking  (relapse)  precipitated by stress during acute/early, late, and protracted abstinence that could explain compulsive EtOH  seeking. From the perspective of future medication development, this project is likely to highlight a previously  unrecognized mechanism in the etiology of compulsive EtOH seeking during abstinence;; ultimately leading to  the identification of novel therapeutic targets for the prevention of EtOH relapse.