Role of heat shock transcription factor HSF1 in tumorigenesis

点击翻译按钮获取中文摘要

Among  human  malignancies,  primary  liver  tumors  account  for  9%  of  all  cancer  deaths  worldwide  and  12%  in  developing countries.  HCC accounts for up to 85% of liver cancers and is one of the leading lethal malignancies  worldwide.  Chronic  liver  damage  caused  by  viral  infection  (HBV  and  HCV),  alcohol,  non-­alcoholic  fatty  liver  disease  (NAFLD)-­associated  chronic  inflammation,  fibrosis,  cirrhosis,  or  a  combination  of  these  factors  increases the risk for HCC. Notably, NAFLD, a hepatic manifestation of metabolic syndrome, affects nearly 25%  of  the  US  population,  and  its  incidence  is  rapidly  increasing  since  obesity  and  metabolic  syndrome  are  growing  epidemics  worldwide.  Although  the  risk  factors  are  well  defined,  HCC  is  still  an  aggressive  and  difficult-­to-­treat  malignant  disease  with  poor  outcome  and  limited  therapeutic  options.  In  fact,  major  obstacles  for  effective  treatment  of  this  cancer  is  that  HCC  is  frequently  resistant  to  chemotherapy  and  radiotherapy,  and  there  is  a  high  frequency  of  tumor  recurrence  after  curative  surgical  resection.  Currently,  there  is  a  strong  rationale  for  immune intervention in HCC, but recent clinical trials have demonstrated that the benefits of immunotherapy are  relegated  to  a  small  fraction  (~20%)  of  cancer  patients,  including  these  with  HCC.  This  prompts  the  need  for  greater  understanding  of  the  mechanisms  underlying  liver  cancer  cell  plasticity  and  adaptation,  as  well  as  developing novel therapeutic approaches to achieve more effective and selective cure of this disease.       Hsf1,  as  the  master  activator  of  the  classical  heat  shock  response  and  guardian  of  the  proteome,  has  been  implicated  in  the  pathogenesis  of  cancer.  We  have  discovered  that  genetic  inactivation  of  Hsf1  in  pre-­clinical  mouse  cancer  models  leads  to  remarkable  inhibition  of  HCC  development.  On  the  basis  of  published  and  preliminary  studies  we  propose  a  novel  pathogenic  mechanism  whereby  Hsf1  activation  promotes  HCC  development  by  stimulating  both  the  protein  folding  capacity  of  the  cell  and  regulating  anabolic  metabolic  pathways,  thus  perpetuating  chronic  hepatic  metabolic  disease.  Our  recent  research  revealed  that  the  Hsf1  transcriptional  program  enables  malignant  cells  to  escape  immune  surveillance.    This  may  provide  a  new  approach  to  improve  HCC  treatment  by  improving  the  anti-­tumor  immune  capacity  targeting  Hsf1  activity.  Our  experimental strategy entails the following three major approaches: 1. Determine the impact of hsf1 deletion on  liver cancer initiation and explore its therapeutic implications for advanced HCC, 2. Determine the metabolic and  epigenetic  mechanisms  by  which  Hsf1  ablation  induces  an  effective  anti-­tumor  CD8+  T  cell  response,  and  3.  Investigate  the  impact  of  Hsf1  deletion  on  improved  CD8+  T  cell-­based  immunotherapy  for  HCC.  In  summary,  the  long-­term  translational  goal  of  the  project  is  to  test  the  potential  of  Hsf1  targeting  in  human  HCC.  It  will  also  provide  proof-­of-­concept  for  targeting  Hsf1-­mediated  metabolic  programs  for  immunotherapeutic  application  of  liver cancer.